HIGHLIGHTS vom ASCO-GI – AVANT-Studie, Studie N0147 und Cetuximab beim Ösophaguskarzinom

Kolorektalkarzinom, adjuvante Therapie

AVANT-Studie, Antiangiogenesetherapie

Im Rahmen des diesjährigen ASCO-GI in San Francisco wurde die mit Spannung erwartete AVANT-Studie zur adjuvanten Therapie von Bevacizumab in Kombination mit entweder FOLFOX4 oder XELOX im Stadium UICC III des Kolorektalkarzinoms erstmalig präsentiert (ASCO-GI 2011, Abstr. #362). Der primäre Endpunkt dieser großen randomisierten Phase- III-Studie war das krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 3 Jahren. Postoperative Patienten mit einem Hochrisiko- Stadium II oder einem Stadium III wurden in einen der 3 Behandlungsarme randomisiert.

• Arm A: FOLFOX4 Woche 1–24;

• Arm B: FOLFOX4 + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) Woche 1–24, anschließend Bevacizumab alleine (7,5 mg/kg alle 3 Wochen) Woche 25–48;

• Arm C: XELOX + Bevacizumab (7,5 mg/kg alle 3 Wochen) Woche 1–24, anschließend Bevacizumab alleine (7,5 mg/kg alle 3 Wochen) Woche 25–48.

Rekrutiert wurden 3451 (2867 Stadium- III-)Patienten zwischen 12/2004 und 06/2007 in 330 Zentren aus 34 Ländern. Das mediane Alter lag bei 58–59 Jahren und die mediane Nachbeobachtungszeit bei 48 Monaten. Die Patientencharakteristika zwischen den Behandlungsarmen waren gut balanciert.

Studienergebnisse: Bevacizumab verlängerte das DFS und das Gesamtüberleben (OS) in Kombination mit einer der beiden Chemotherapien im Stadium III des Kolonkarzinom nicht. Die Wirksamkeitsdaten (DFS) zeigten die günstigsten Ergebnisse im Arm mit alleiniger FOLFOX4- Chemotherapie. Zahlenmäßig traten mehr Krankheitsrezidive und Todesfälle in den Behandlungsarmen mit Bevacizumab auf. Das Nebenwirkungsspektrum entsprach den aus anderen Studien bereits bekannten Ereignissen.

Kommentar: AVANT ist die zweite Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit Oxaliplatin- hältiger Chemotherapie in der adjuvanten Situation mit negativem Ausgang. Bevacizumab steht somit in einer Reihe mit Irinotecan und Cetuximab, die alle wirksame Optionen in der metastasierten Situation darstellen, jedoch im adjuvanten Einsatz enttäuschten.

Studie N0147, EGFR-Inhibition

Aus der adjuvanten Cetuximab-Studie N0147 wurden die Ergebnisse für den FOLFIRI±Cetuximab-Arm vorgestellt, der nach Einbringung von 156 auswertbaren Patienten geschlossen wurde (ASCO-GI 2011, Abstr. #363). Interessanterweise zeigte sich im experimentellen Arm FOLFIRI + Cetuximab eine Verbesserung sowohl des krankheitsfreien als auch des Gesamtüberlebens unabhängig vom KRAS-Status (3-Jahres- DFS: 80 % vs. 65 %, 3-Jahres-OS: 90 % vs. 83 %). Im Cetuximab-Arm kam es häufiger zu Grad-IV-Toxizitäten nichthämatologischer Art als im Kontrollarm (64 % vs. 46 %).

Timing der adjuvanten Chemotherapie

Eine retrospektive Aufarbeitung von 9 adjuvanten Studien mit über 14.000 Patienten sollte Aufschluss darüber bringen, ob der Zeitpunkt des Beginns der adjuvanten Chemotherapie nach Operation im Stadium UICC III einen prognostischen Einfluss hat (ASCO GI 2011, Abstr. # 364). Die Autoren konnten zeigen, dass mit jeder 4-wöchigen Verzögerung des Beginns der adjuvanten Therapie ein um 12 % gesteigertes Todesrisiko assoziiert ist. Der optimale Zeitpunkt bzw. das optimale Zeitfenster für den Beginn der adjuvanten Therapie wurde von den Autoren allerdings nicht benannt.

Ösophaguskarzinom, EGFR-Inhibition

Ein äußerst viel versprechender Therapiensatz wurde bei einer anderen Krankheitsentität vorgestellt, nämlich dem Ösophaguskarzinom. Für lange Zeit war die Radiochemotherapie in Kombination mit 5-Fluorouracil und Cisplatin das Standardvorgehen zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms. Prof. de Gramont präsentierte eine offene multizentrische Studie, die Cetuximab in Kombination mit Induktionschemo- und Radiochemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom (Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom) geprüft hat (ASCO-GI 2011, Abstr. # 8). Rekrutiert wurden 79 Patienten im Stadium III. Die Therapie bestand aus 2 Zyklen Induktionschemotherapie mit FOLFOX in Kombination mit Cetuximab. Danach folgte die Bestrahlungstherapie (Zieldosis 50,4 Gy) konkomitant zu FOLFOX und Cetuximab. 74 Patienten absolvierten die Induktionsund Radiochemotherapie. 5 Patienten wiesen während der ersten Cetuximab- Gabe eine allergische Reaktion auf und mussten aus der Studie ausgeschlossen werden. Die Gesamtansprechrate betrug 77,2 % (61 Pat.), 6 weitere Patienten blieben stabil (7,6 %), 9 Patienten (11,4 %) zeigten eine Krankheitsprogression. 40 % zeigten in der endoskopischen Ultraschalluntersuchung eine Vollremission. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 13,8 Monaten (mediane Nachbeobachtungszeit 19,4 Monate). Die häufigsten Grad-III/IV-Nebenwirkungen waren Neutropenie (28,4 %), Dysphagie/ Ösophagitis (12 %) und Hautausschlag (11 %).

Kommentar: Die Ergebnisse für den Einsatz von Cetuximab in dieser Indikation sind viel versprechend und sollten in Phase-III-Studien geprüft werden. Österreich wird sich in Kürze an der laufenden Phase-III-Studie der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK 75/08) beteiligen, die Cetuximab in Kombination mit Cisplatin und Docetaxel bei lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen untersucht.