Immuntherapie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom

In diesem Review fassen wir die neuen Entwicklungen der Therapieoptionen beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom zusammen. In der Zweitlinientherapie sind die PD-L1-Inhibitoren schon etablierte Therapie, effektiver und mit weniger Toxizität als Chemotherapie. In der Erstlinientherapie, zusätzlich zur PD-1-Inhibitoren-Therapie bei PD-L1-hoch-exprimierenden Tumoren, wird die Kombinationstherapie (Chemotherapie und PD-1-Inhibitoren) ein neuer Standard. Auch in Stadium III nach Chemoradiotherapie haben diese Substanzen Effektivität bewiesen.

Erstlinientherapie

Monotherapie oder doch Kombinationen?

PD-1-Monotherapie bei Patienten mit hoher Expression von PD-L1: In der Erstlinientherapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) wurde basierend auf der Keynote-024-Studie^{1, 2} Pembrolizumab als Monotherapie bei Patienten mit einer PD-L1-Expression > 50 % ohne aktivierende Mutationen zugelassen. Es wurde dabei eine signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (OS) der Pembrolizumab-Monotherapie gegenüber platinhaltiger Chemotherapie (Hazard Ratio [HR] = 0,63; Median = 30,2 vs. 14,2 Monate), eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) (HR = 0,50; Median = 10,3 vs. 6 Monate) und eine Senkung der Rate schwerer Nebenwirkungen beobachtet (TRAE Grad 3 und höher waren doppelt so häufig in der Chemotherapie-Kohorte: 53,3 % vs. 26,6 %). Auch die Ansprechrate (ORR) auf Pembrolizumab war höher (45,5 % vs. 29,8 %).

Fazit: Bei besserer Wirksamkeit und besserer Verträglichkeit wurde damit ein neuer Therapiestandard definiert, der in alle Leitlinien Eingang fand.

Kombinationstherapie auch bei Patienten mit geringer oder fehlender PD-L1-Expression: Bei der Zulassungsstudie für die Erstlinientherapie bei Patienten mit Nichtplattenepithelkarzinom unabhängig von der PD-L1-Expression (Keynote-189)³ wurde Pembrolizumab (bis zu 35 Zyklen) mit einer platinhaltigen Chemotherapie (Carboplatin/Cisplatin mit Pemetrexed, vier Zyklen) gegenüber der gleichen Kombinationschemotherapie getestet. In beiden Armen war zudem eine Erhaltungstherapie vorgesehen, entweder mit Pemetrexed/Pembrolizumab oder nur mit Pemetrexed. Es zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung der Überlebensrate nach 12 Monaten (69,2 % vs. 49,4 %). Der Benefit für die Pembrolizumab-Kombination wurde in allen PD-L1-Subgruppen bestätigt, inklusive der Patienten mit PD-L1 < 1 % (30 % der Kohorte). Der OS-Benefit war in der Kohorte mit hohem PD-L1-Status (HR = 0,42) am höchsten und geringer bei Patienten mit intermediärer Expression (PD-L1: 1–49 %, HR = 0,55). Der geringste Nutzen wurde in der PD-L1-low-Kohorte mit einer HR = 0,59 festgestellt. Die Chemoimmuntherapie war mit einer signifikanten PFS-Verlängerung (8,8 vs. 4,9 Monate) und höheren Ansprechrate (47,6 % vs. 18,9 %) assoziiert. Die Toxizität war in beiden Kohorten ähnlich, ohne unerwartete Nebenwirkungen.

Neue Optionen auch beim Plattenepithelkarzinom

Auch die Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom profitierten von der Kombination von Pembrolizumab mit einer platinhaltigen Kombinationschemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status (Phase-III-Studie Keynote-407)⁴. Die Patienten erhielten Carboplatin und Paclitaxel bzw. nab-Paclitaxel (vier Zyklen) mit oder ohne Pembrolizumab (bis zu 35 Zyklen): Die Studie zeigte eine Verlängerung des OS (15,9 vs. 11,3 Monate) mit konsistentem Benefit in allen PD-L1-Gruppen. Auch das PFS war signifikant länger (6,4 vs. 4,8 Monate). Bezüglich Toxizität lag die AE-Rate Grad 3 oder höher bei 69,8 % in der Pembrolizumab-Kohorte vs. 68,2 % in der Kontrollgruppe. Häufigere Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 in der Pembrolizumab-Gruppe waren Pneumonitis und Autoimmunhepatitis.

Rolle der Doppelimmuntherapie

Andere Checkpointinhibitoren wurden ebenfalls im Erstlinien-Setting getestet und zeigten signifikante Ergebnisse für I-O-Kombinationen. Die Erstlinientherapie-Studie, Phase III, CheckMate-227⁵, bestätigte die Effizienz der Nivolumab/Ipilimumab-Kombination bei Patienten mit Stadium IV NSCLC. Im Rahmen dieser Studie wurde die hohe Mutationslast (TMB: „tumor mutational burden“) als potentieller Biomarker präsentiert. Die Patienten mit mindestens 1 % PD-L1-Expression erhielten Nivolumab mit Ipilimumab, Nivolumab-Monotherapie oder Chemotherapie, die Patienten mit weniger als 1 % PD-L1-Expression Nivolumab mit Ipilimumab, Nivolumab mit Chemotherapie oder Chemotherapie. Die Nivolumab-Dosierung war 3 mg/kg alle zwei Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle sechs Wochen. Die Resultate zeigten, unabhängig vom PD-L1-Status, bei der Patientengruppe mit hoher Mutationslast (≥ 10 Mutationen pro Megabase) mit der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie ein signifikant längeres PFS (7,2 vs. 5,5 Monate, 1-Jahr-PFS-Rate: 42,6 % vs. 13,2 %). Die Ansprechrate war unter I-O-Kombination höher als mit Chemotherapie (45,3 % vs. 26,9 %). Die Rate der Grad-3- und -4-Nebenwirkungen lag in der Nivo/Ipi-Gruppe bei 31,2 % und in der Chemotherapie-Gruppe bei 36,1 %. Die häufigsten Nebenwirkungen der I-O-Kombination waren Hautreaktionen, Diarrhö, Fatigue und Hypothyreose und Grad-3- und -4-Hepatitis. Zusammenfassend konnte der Benefit einer „chemofreien“ Therapie mit Nivolumab/Ipilimumab beim NSCLC unabhängig von PD-L1-Status unter Beachtung der Mutationslast bestätigt werden.

Immuntherapie und antiangiogene Therapie

IMpower150: In der IMpower150-Studie⁶ wurde eine 4fach-Kombination (Atezolizumab, Bevacizumab, Carboplatin und Paclitaxel; 4–6 Zyklen) mit einer 3fach-Kombination (ohne Atezolizumab) bei Nichtplattenepithelkarzinom-Patienten verglichen. Es wurde zusätzlich ein weiterer Kontrollarm inkludiert (Chemo plus Atezolizumab). Eine Erhaltungstherapie mit Atezolizumab oder Bevacizumab oder einer Kombination aus Atezolizumab + Bevacizumab war laut Protokoll vorgesehen. Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Status eingeschlossen. Im Vergleich zwischen der 4fach-Kombination und der Bevacizumab 3fach-Kombination war das Gesamtüberleben (OS) bei der 4fach-Kombination signifikant länger (HR = 0,78; 19,2 vs. 14,7 Monate). Patienten mit PD-L1-Expression auf Tumorzellen profitierten zusätzlich von Atezolizumab (4fach-Kombination) mit einem Gesamtüberleben von 22,5 vs. 16,4 Monaten. Bezüglich Toxizität wurden AE Grad 3 und 4 in 57 % der Patienten mit 4fach-Kombination vs. 49 % in der Bevacizumab-Chemo-Gruppe verzeichnet; die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Hauttoxizität und Hepatitis. Immerhin mussten 34 % der Patienten in der 4fach-Kombination die Behandlung wegen Nebenwirkungen abbrechen, ein Indiz dafür, dass diese Behandlung doch eine hohe Belastung für die Patienten darstellt (Vergleich Chemotherapie mit Atezolizumab: 13 %).
Da auch Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation und auch einer EML4-ALK-Translokation nach Versagen der TKI-Therapie eingeschlossen wurden, stellen die gezeigten Wirksamkeitsdaten mit der Kombinationstherapie eine mögliche Behandlungsoption als Reserve für diese Patientengruppe dar.

Die IMpower132-Studie (Phase III)⁷ prüfte eine weitere Chemoimmuntherapie-Kombination in der Nichtplattenepithelkarzinom-Erstlinientherapie. Hierbei wurde Chemotherapie (Cisplatin/Carboplatin mit Pemetrexed) mit Atezolizumab oder Placebo bei Patienten ohne aktivierende Mutationen und unabhängig vom PD-L1-Status getestet. Die Interimsanalyse zeigte eine signifikante Verlängerung des PFS in der I-O-Kombinationskohorte (12-Monate-Überlebensrate: 33,7 % vs. 17 %), bisher zeigt sich ein Trend zum längeren OS, aber auch zu einer höheren Ansprechrate (47 % vs. 32 %). Die finalen OS-Daten werden 2019 erwartet. Das Nebenwirkungsprofil ist mit dieser Kombination günstiger als die 4fach-Therapie der IMpower­150-Studie.

Zweitlinientherapie

In der zweiten Behandlungslinie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC ist eine Monotherapie mit einem PD-L1-Inhibitor die etablierte Standardtherapie. Eckpunkte hierfür sind die Studien CheckMate-017 und CheckMate-057.

Die CheckMate-017-Studie randomisierte die Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom nach einer Platinkombinationstherapie (ECOG-Status 0‒1) in einen Nivolumab-Arm (3 mg/kg alle zwei Wochen) oder in einen Docetaxel-Arm (75 mg/m2 alle drei Wochen)⁸. Der primäre Endpunkt wurde erreicht und das mediane Gesamtüberleben von 6,0 auf 9,2 Monate verbessert. Die Ein- und Zweijahresüberlebensraten von 42 % vs. 24 % und 23 % vs. 8 % waren beeindruckend. Die Rate der behandlungsassoziierten Therapieabbrüche war im Vergleich zu Docetaxel mit Nivolumab geringer (3 % vs. 10 %), die Myelotoxizität sank von 30 % auf 2 %; Pneumonitis, als gefürchtete Nebenwirkung, trat nur in wenigen Fällen auf und erreichte nie höhere Grade der Toxizität.

Die Checkmate-057-Studie, die bei einem fast identen Protokoll ausschließlich Patienten mit einem Nichtplattenepithel-NSCLC einschloss, zeigte auch positive Ergebnisse⁹. Die geplanten Endpunkte wurden erreicht, das Gesamtüberleben wurde im Median von 9,4 Monate (Docetaxel) auf 12,2 Monate (Nivolumab) verbessert. Die Daten zu Toxizität bestätigten das sehr günstige Nebenwirkungsprofil aus der CheckMate-017-Studie.
Ein rezentes Update der beiden Studien¹⁰ bestätigte den Gesamtüberlebensvorteil für Nivolumab vs. Docetaxel nach einem Follow-Up von 40,3 Monaten: Das 3-Jahres-Gesamtüberleben war 17 % vs. 8 % in der gepoolten Population der Plattenepithel- und Nichtplattenepithel-NSCLC-Patienten.

Die Keynote-010-Studie mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab wurde fast zeitgleich mit den Studien CheckMate-017 und CheckMate-057 präsentiert¹¹. In dieser Studie wurden beide histologischen NSCLC-Subtypen eingeschlossen, jedoch war bei den Einschlusskriterien eine minimale immunhistochemische PD-L1-Expression (≥ 1 %) gefordert. Zusätzlich wurden zwei unterschiedliche Dosierungen verwendet (2 mg/kg bzw. 10 mg/kg alle 3 Wochen). Die Ergebnisse waren ebenfalls überzeugend: Gesamtüberleben 12,7 Monate mit 10 mg/kg Pembrolizumab vs. 10,4 Monate mit 2 mg/kg Pembrolizumab vs. 8,5 Monate mit Docetaxel. Es wurde auch gezeigt, dass mit höherer Expression von PD-L1 der Nutzen für die Patienten zunahm. Der Umkehrschluss, dass bei fehlender oder minimaler Expression kein klinischer Nutzen zu erwarten ist, kann jedoch in der Zweitlinienindikation nicht getroffen werden. Auch Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel war mit einer niedrigeren Rate an Grad 3–5-unerwünschten Ereignissen verbunden. Ein Update der Studie vom März 2018 zeigte weiterhin einen Gesamtüberlebensvorteil für Pembrolizumab (OS 11,8 Monate mit Pembrolizumab vs. 8,4 Monate mit Docetaxel, und 36-Monate-OS-Rate 23 % vs. 11 %)¹². Die Mehrheit der Patienten, die zwei Jahre lang eine Therapie mit Pembrolizumab erhielten, hatte ein dauerhaftes Ansprechen, und die meisten Patienten, die nach Beendigung der Therapie (nach 35 Zyklen) progredient waren, konnten eine „Rechallenge“ mit Pembrolizumab erhalten.

OAK-Studie: 2016 ist die dritte Substanz, der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab, in derselben Indikation vorgestellt worden (OAK-Studie¹³). Unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus zeigte die Studie einen klaren Nutzen gegenüber der Standardtherapie (OS 13,8 vs. 9,6 Monate). Der Anteil der PD-L1-exprimierenden Immunzellen wurde analysiert und ein kombinierter Bioscore vorgestellt. Letztlich blieb der Nutzen dieser Form der Biomarker-Evaluierung hinter den Erwartungen zurück, da auch in der „negativen“ Gruppe die Behandlung mit Atezolizumab der mit Docetaxel überlegen war. Die Zulassung erfolgte unabhängig vom Biomarker. Auch das aktuelle Update der OAK-Studie¹⁴ unterstrich den OS-Benefit für Atezolizumab und das günstigere Nebenwirkungsprofil gegenüber Docetaxel.

Wirksamkeit auch bei lokalen Stadien

In der PACIFIC-Studie¹⁵ wurde der mögliche Stellenwert einer PD-L1-Therapie mit Durvalumab nach einer abgeschlossenen Radiochemotherapie im Stadium III des NSCLC bei nicht progredientem Tumor evaluiert. Da es bis dato keine etablierte wirksame „adjuvante“ Behandlung in diesem Stadium gab, wurde als Vergleichsarm eine Placebo-Therapie gewählt. Das mittlere PFS bei dieser sehr großen Studie (n = 713) betrug mit Durvalumab 16,8 Monate und mit Placebo 5,6 Monate bei sehr günstigem Nebenwirkungsprofil. In der Zwischenzeit wurde bei der World Lung Cancer Conference 2018 ein Update präsentiert¹⁶. Die Resultate zeigten einen OS-Benefit (nicht erreicht vs. 28,7 Monate). Durvalumab verbesserte das Gesamtüberleben in allen Subgruppen der Patienten (auch unabhängig vom PD-L1-Status). Unerwünschte Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 traten bei 30,5 % der Patienten im Durvalumab-Arm und bei 26,1 % in der Placebo-Gruppe auf und führten zum Therapieabbruch bei 15,4 % vs. 9,8 % der Patienten, mit Pneumonitis als häufigstem Grund (4,8 % vs. 2,6 %). Die Studie führte zur Zulassung von Durvalumab als Konsolidierung nach Chemoradiotherapie bei Stadium-III-NSCLC.

Neoadjuvantes/adjuvantes Setting

Weitere Entwicklungen folgen im neoadjuvanten/adjuvanten Setting. Erste Resultate kommen aus einer Phase-II-Studie (Nadin)¹⁷ bei resezierbaren Stadium-IIIA/N2-NSCLC-Patienten, die Chemotherapie mit Nivolumab gefolgt von einer adjuvanten Nivolumab-Therapie für ein Jahr erhielten. Von den 30 Patienten, die die neoadjuvante Chemotherapie mit Nivolumab-Kombination erhalten haben, und jenen, die auch bereits operiert worden sind, hatten 18 (60 %) und 6 (20 %) Patienten eine „complete und major pathological response“. Die Datenlage ist in diesen Setting präliminär und weitere OS-Resultate und eine Biomarker-Validierung werden erwartet.

Schlussfolgerung und Ausblick

Die therapeutischen Optionen der Immuntherapie beim Bronchialkarzinom werden in den nächsten Jahren deutlich zunehmen und wir werden Langzeitremissionen erleben. Die großen Herausforderungen liegen darin, klinisch relevante prädiktive Biomarker zu entdecken, Resistenzmechanismen zu identifizieren und Rescue-Strategien zu entwickeln. In unzähligen klinischen Studien werden alle möglichen Kombinationen evaluiert, wie etwa mit verschiedenen Tyrosinkinaseinhibitoren, Vakzinen, anderen immuntherapeutischen Ansätzen (z. B. Zytokinen), Strahlentherapie u.v.m. Weitere offene Fragen betreffen auch die richtigen Therapiesequenzen sowie die Behandlungsdauer („treatment beyond progression“?). Erfreulich ist auf jeden Fall, dass mit diesen neuen Therapieoptionen vielen Patienten geholfen werden kann, dass die Behandlungen sehr gut verträglich sind und man dem Ziel einer guten Lebensqualität trotz Behandlung sehr nahe kommt.