Infektionen beim onkologischen Patienten

Durch immer intensivere Immunsuppression sind Infektionen mit zum Teil seltenen Keimen eine wichtige Komplikation bei onkologischen Patienten. Infektionen haben wesentliche Auswirkung auf die Prognose und stellen die häufigste therapiebedingte Todesursache dar. Das Risiko erhöht sich, wenn die Patienten intensivpflichtig werden. Die Wahrscheinlichkeit, an einer Sepsis zu versterben, ist bei intensivpflichtigen Malignompatienten um etwa 30 % erhöht. Weiters verlängern Infektionen den Spitalaufenthalt und erhöhen die Kosten.

Risikosituation

Onkologische Patienten können entweder aufgrund der Tumorkrankheit oder als Folge der therapeutischen Intervention immunkompromittiert sein (Tab. 1).

Patienten mit Hodgkin-Erkrankung oder Non-Hodgkin-Lymphomen haben ein gestörtes zelluläres Immunsystem, das sie für intrazelluläre Infektionen mit Viren (Herpes simplex, Varicella zoster) und Pilzen (Cryptococcus) anfällig macht. Andererseits sind Patienten mit akuter Leukämie als Folge einer quantitativen oder einer funktionellen Granulozytope­nie oft durch schwere gramnegative bakterielle Infektionen gefährdet. Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie und multiplem Myelom sind anfällig für invasive bakterielle Erkrankungen wie Staphylokokken und Streptokokken, speziell Pneumokokken. Therapeutische Interventionen wie zytotoxische Chemotherapie, Knochenmarktransplantation, Kortikosteroide und lokalisierte Bestrahlung oder Großfeldbestrahlung führen ebenfalls zu Abwehrdefizienz.
Die Neutropenie als Folge der zytotoxischen Chemotherapie ist der am besten beschriebene Risikofaktor für schwere bakterielle Infektionen bei Malignompatienten. Die Mortalität durch Infektionen bei chemotherapiebedingter Neutropenie beträgt 2,8 %, und die frühe Mortalität liegt bei 5,7 %.
Es besteht eine inverse Beziehung zwischen der Neutrophilenzahl und der Inzidenz von Infektionen. Wenn die Zahl der Neutrophilen unter 500/µl sinkt, steigt die Infektionsgefahr dramatisch, bei einer Neutrophilenzahl von < 100/µl ist das Risiko einer schweren Infektion (Bakteriämie oder bakterielle Pneumonie) am größten (Tab. 2). Daher sind Neutrophilenzahlen < 500/µl bei Fieber eine Indikation für eine breite empirische Antibiotikatherapie.

Häufige Infektionslokalisationen

In einer Studie wurden bei einem großen Teil der 1.049 febrilen granulozytopenischen Patienten mit hämatologischer Grunderkrankung Infektionen nachgewiesen. Bei 34 % lag eine Bakteriämie vor, 22 % hatten Infektionen im Bereich von Mund und Nasopharynx, 15 % im Respirationstrakt, 13 % waren von Haut- und Weichteilinfektionen betroffen, 7 % von Infektionen des Gastrointestinaltrakts, bei 5 % fanden sich intravenöse Katheterinfektionen und bei 5 % Harnwegsinfektionen.

Keimspektrum

Die Erreger stammen zum Großteil aus der endogenen Flora des Patienten und können durch Personal oder durch invasive medizinische Maßnahmen übertragen werden. Hinsichtlich des Keimspektrums hat in den vergangenen 25 Jahren ein deutlicher Wandel in Richtung einer steigenden Inzidenz grampositiver Infektionen stattgefunden (Tab. 3).

Begründet wird der Anstieg grampositiver Erreger unter anderem durch den vermehrten Einsatz von zentralvenösen Kathetern und der Verwendung von Antibiotika zur Prophylaxe, die ein Wirkspektrum vor allem im gramnegativen Bereich aufweisen.
Daher muss eine adäquate Therapie nicht nur im gramnegativen, sondern auch im grampositiven Bereich wirksam sein.

Diagnostik

Ungeachtet der Dringlichkeit einer antimikrobiellen Therapie ist bei Patienten mit neutropenischem Fieber eine sorgfältige klinische Diagnostik erforderlich. Diese kann sich sehr schwierig gestalten, da einer der typischen Marker der Infektion – die Leukozytose mit Linksverschiebung – bei diesen Patienten definitionsgemäß fehlt. Auch ist Fieber nicht mit Infektion gleichzusetzen, wenn auch eine Infektion in etwa 95 % der Fälle ursächlich zu sein scheint. Es lässt sich allerdings bei 50–70 % der Patienten kein Erreger nachweisen.
Zu beachten ist, dass es eine Reihe von pyrogenen Tumoren gibt (Tab. 4).

Durch Gabe von Naproxen 250 mg 2-mal täglich für zumindest drei Tage („Naproxen-Test“) kam es in einer Studie bei 14 von 15 Patienten mit Tumorfieber zum prompten und völligen Abfiebern innerhalb von 24 Stunden.
Auch das C-reaktive Protein (CRP) kann bei Patienten mit gewissen Tumoren ohne das Vorliegen einer Infektion erhöht sein. Manian et al. wiesen bei Tumorpatienten CRP-Konzentrationen von bis zu 40 mg/l (Normalwert ≤ 8mg/l) ohne bestehende Infektion nach. Ein CRP-Anstieg > 40 mg/l (5-facher Anstieg) über 2–3 Tage macht eine infektiöse Ursache wahrscheinlich. Bei Werten > 200 mg/l (25-facher Anstieg) oder einem progredienten Anstieg von 50 mg/l über 24 Stunden sollte eine intensive Fokussuche durchgeführt werden.
Eine CRP-Konzentration von ≥ 200 mg/l über einen Zeitraum von 5 Tagen und darüber ist bei neutropenischen Patienten mit einer Mortalität von 50 % vergesellschaftet. Es muss allerdings betont werden, dass derzeit beim febrilen neutropenischen Patienten kein Biomarker zur Verfügung steht, der eine Unterscheidung zwischen Infektion und Nichtinfektion ermöglicht.
Wie bereits eingangs erwähnt, kann beim neutropenischen Patienten die Erregerdiagnostik nicht abgewartet werden, sondern es muss bereits frühzeitig mit einer empirischen Therapie begonnen werden. Trotzdem soll betont werden, dass eine penible Infektionsdiagnostik durchgeführt werden muss. Bei Nichtansprechen auf die empirische Therapie und weiterer Verschlechterung des Zustandes der Patienten sollte auch frühzeitig mit einer invasiven Diagnostik begonnen werden.
Derzeit liefern Labortechniken keine raschen und suffizienten Hinweise auf die Infektionsursache bei fiebernden neutropenischen Patienten. Von jedem febrilen Patienten sollten vor Beginn der empirischen Therapie zumindest zwei Blutkulturen gewonnen werden. Abdominelle Beschwerden sollten durch wiederholte Stuhlkulturen, Abdomen-leer-Aufnahmen, CT, Ultraschall oder Magnetresonanz abgeklärt werden. Bei Diarrhö sollte auf Clostridium-difficile-Toxin getestet und auf Clostridien, Salmonellen, Shigella, Campylobacter, Aeromonas und Yersinien, aber auch auf Protozoen untersucht werden. Weiters sollten Harnkulturen angelegt werden, da eine Pyurie bei neutropenischen Patienten mit Harnwegsinfektion fehlen kann.
Wichtige Informationen können Lungenröntgen, CT und Sonographie bzw. die MRT-Untersuchung der Lunge liefern. Wenn indiziert, sollte die Diagnose durch eine bronchoalveoläre Lavage oder eine Biopsie bestätigt werden. Sputum und Kultur sind oft falsch positiv oder falsch negativ.

Empirische antimikrobielle Therapie

Bei febrilen, granulozytopenischen Patienten bzw. bei Anzeichen von Infektionen muss unverzüglich mit einer zunächst empirischen antimikrobiellen Therapie begonnen werden, die die wichtigsten grampositiven und gramnegativen Erreger inklusive Pseudomonas aeruginosa abdeckt (Tab. 5).

Als erster Schritt sollte entweder Piperacillin/Tazobactam oder Cefepim (Cephalosporin 4) verabreicht werden. Bei ausbleibender klinischer Verbesserung sollte auf ein Carbapenem zurückgegriffen werden. Eine initiale empirische Therapie mit einem gegen MRSA (methicillinresistenter Staphylococcus aureus) wirksamen Antibiotikum wie Glykopeptide, Daptomycin oder Linezolid wird nicht empfohlen. Wurde mit einem MRSA-wirksamen Antibiotikum begonnen, so sollte die Therapie bei negativem mikrobiologischem Kulturnachweis rasch beendet werden.
Es muss betont werden, dass Patienten bei Anwendung der meisten Antibiotika erst nach einer medianen Zeit von ca. 5 Tagen abfiebern. Dies muss bei der Entscheidung für eine Therapiemodifikation wegen vermuteter Unwirksamkeit der initialen antimikrobiellen Therapie berücksichtigt werden.
Der Großteil der in der letzten Zeit durchgeführten Studien zeigte keinen substanziellen Unterschied zwischen den verwendeten Antibiotika. Da die aminoglykosidbedingte Toxizität ein wichtiger Faktor bei Patienten mit Zyklosporin- oder Cisplatintherapie ist, hielt die Monotherapie immer mehr Einzug in die Therapie des neutropenischen Patienten. Eine Monotherapie ist ebenso effektiv wie die traditionellen Kombinationstherapien, verursacht aber weniger Nebenwirkungen und ist kostengünstiger. Derzeit kann keine der beiden Therapieformen favorisiert werden. Unabhängig vom angewendeten Regime wird eine Erfolgsrate von 100 % nie zu erzielen sein.
Auffallend ist die steigende Rate von ESBL-Bildner (Extended-Spectrum Beta-Lactamase) unter den gramnegativen Erregern. Die AURES-Resistenzdaten zeigen einen sprunghaften Anstieg der Resistenzraten von Klebsiella pneumoniae gegen Cephalosporine der dritten Generation (von 7,7 % 2009 auf 12,5 % 2010). Weiters konnte auch ein deutlicher Resistenzanstieg gegen Fluorchinolone beobachtet werden. Daher können heute Fluorchinolone und gewisse Cephalosporine der dritten Generation, darunter auch Ceftazidim, nicht mehr für die Monotherapie empfohlen werden.

Therapie von Pilzinfektionen

Therapie ohne Erregernachweis: Bei der Verabreichung von Antimykotika ohne Erregernachweis (Tab. 5) sind folgende Situationen zu unterscheiden:

• die empirische Therapie (klinische Infektionszeichen, aber keine Zusatzhinweise, wie z. B. Labor, Radiologie) und
• die präemptive Therapie (klinische Zeichen und Zusatzhinweise).

Eine empirische Therapie wird bei Patienten mit febriler Neutropenie mit hohem Risiko empfohlen, wenn 4–7 Tage nach Beginn einer antimikrobiellen Therapie weiterhin persistierendes oder intermittierendes Fieber besteht. In Frage kommen je nach Vortherapie Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Amphotericin B (inklusive Lipidformulierungen) sowie Echinocandine (Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin).
Als Alternative zur empirischen Therapie ist die präemptive Therapie anzusehen. Hierbei werden nur jene Patienten antimykotisch behandelt, die zusätzlich zu den klinischen Zeichen auch radiologische Hinweise oder Laborhinweise auf eine Pizinfektion aufweisen. Es konnte bisher nicht geklärt werden, ob die Mortalität unter einer präemptiven Therapie höher ist als unter einer empirischen Therapie. Die Verwendung von Antimykotika konnte drastisch reduziert werden.

Therapie nachgewiesener invasiver Pilzinfektionen: Bei Candidainfektionen werden grundsätzlich Fluconazol, Voriconazol, lipidformuliertes Amphotericin B, Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin als gleichwertig empfohlen.
Für die invasive Aspergillusinfektion ist Voriconazol Therapie der ersten Wahl, lipidformuliertes Amphotericin ist 2. Wahl.
Als Therapie der Mukormykose kann die Kombination von liposomalem Amphotericin mit Posaconazol verwendet werden.

Spezielle Infektionen

Mund und Pharynx

Infektion der Mundhöhle wie Mukositis, Gingivitis oder Periodontitis sind bei Patienten mit maligner hämatologischer Grunderkrankung häufig. Inzidenz und Ausprägung der Infektion sind proportional dem Grad der durch die Chemotherapie verursachten Mukosaschädigung bzw. dem Schweregrad der Neutropenie. Da die Schleimhaut des Mundes und des Verdauungstrakts reichlich mit Mikroben kolonisiert ist, haben Patienten mit gestörter Mukosabarriere ein hohes Risiko für eine lokale Infektion und für eine Dissemination. Patienten mit Neutropenie und ohne Mukosaschädigung haben ein viel geringeres Infektionsrisiko. Im Gegensatz dazu besteht bei Patienten mit schwerer chemotherapieinduzierter Mukositis auch ohne ausgeprägte Neutropenie ein hohes Risiko.
Orale Läsionen, hervorgerufen durch Herpes simplex, können eine chemotherapieinduzierte Mukositis imitieren und eine wesentliche Eingangspforte für bakterielle Infektionen darstellen. Da die Mundhöhle eine wichtige Infektionsquelle darstellt, sind Zahnhygiene und die Entfernung von etwaigen septischen Foci (Periodontitis) möglichst vor der Chemotherapie empfehlenswert.

Intravaskuläre Katheterinfektionen

Intravaskuläre Katheter sind eine wichtige Infektionsursache bei onkologischen Patienten. Prinzipiell können drei verschiedene Infektionskomplikationen unterschieden werden: Bakteriämie und Sepsis, Tunnelinfektionen und Exit-site-Infektionen. Exit-site-Infektionen sind lokalisierte Infektionen im Bereich der Katheteraustrittsstelle, Tunnelinfektionen betreffen die den Katheter umgebende Subkutis bis zur Eintrittsstelle in das Gefäßsystem.
Katheterassoziierte Infektionen können völlig symptomfrei verlaufen oder aber auch alle Zeichen der Sepsis hervorrufen. Die Diagnose ist nicht immer leicht zu stellen und basiert auf der Zusammenschau von klinischen Symptomen und Laborresultaten (Tab. 6).

Bei Verdacht sollten jeweils paarige Blutkulturen aus der peripheren Vene und aus dem ZVK abgenommen werden. Die Bestimmung der „differential time to positivity“ (DTTP), also der Zeitspanne zwischen einem positiven Laborergebnis und der Blutentnahme aus einer peripheren Vene und der Blutabnahme aus dem ZVK, ist ein wichtiges Hilfsmittel. Es sollten entweder semiquantitative oder quantitative Kulturen des entfernten Katheters angelegt werden. Die Durchführung von Hautabstrichen oder das Einbringen von ZVK-Spitzen in Nährlösungen ist sinnlos.
Katheterinfektionen werden hauptsächlich durch koagulasenegative Staphylokokken und durch Staph. aureus (60–65 %) hervorgerufen. Weiters finden sich Candida spp. und C. jeikeium und seltene gramnegative Bakterien. Der Verdacht auf Katheterinfektion muss nicht zwangsläufig zur Entfernung des Katheters führen. Eine primäre ZVK-Entfernung wird bei ZVK-Infektionen durch S. aureus, Candida spp., bei Tunnel- oder Tascheninfektionen bzw. bei komplizierten ZVK-Infektionen (septische Streuung oder schwere umgebende Weichteilinfektion) empfohlen. Vor allem bei Port-a-Cath®-Systemen und Hickman-Katheter kann unter bestimmten Voraussetzungen der Katheter belassen und eine antibiotische Therapie versucht werden. Bei Persistenz der Bakteriämie, klinischer Verschlechterung oder Tunnelinfektion muss der Katheter unverzüglich entfernt werden.
Grundsätzlich entspricht die Substanzauswahl jener bei neutropenischen Patienten mit Fieber unklarer Genese (FUO). Die primäre empirische Gabe von MRSA-wirksamen Antibiotika ist nicht erforderlich. Patienten mit katheterassoziierten Infektionen sollten für zumindest 14 Tage behandelt werden.

Pneumonie

Febrile Neutropenie mit Lungeninfiltraten ist eine häufige Komplikation nach intensiver Chemotherapie. Etwa 15–28 % aller Patienten mit schwerer und mindestens 10 Tage anhaltender Neutropenie entwickeln ein Lungeninfiltrat. Unter den Erregern finden sich Bakterien, Fadenpilze, Pneumocystis jiroveci und Viren. Differenzialdiagnostisch müssen auch alveoläre Blutungen, Infiltration durch die maligne Grunderkrankung, kryptogene organisierende Pneumonie, Schädigung durch Chemotherapie oder Bestrahlung in Betracht gezogen werden.
Im Rahmen der Diagnostik ist vor allem die Computertomographie zu erwähnen, die bei neutropenischen Patienten mit nicht respondierendem FUO rasch durchgeführt werden soll. Weiters wird – wenn möglich – die Durchführung einer bronchoalveolären Lavage empfohlen.
Ätiologisch unbedeutend in Hinblick auf ein Lungeninfiltrat sind

• der Nachweis von Enterokokken in Blutkultur, Abstrichen, Sputum oder BAL bzw.
• der Nachweis von koagulasenegativen Staphylokokken oder Corynebacterium spp. in jeglichem Material,
• der Nachweis von Candida spp. in Abstrichen, Speichel, Sputum oder Trachealsekret und
• Befunde aus Überwachungskulturen, Faeces oder Urinkulturen

Zusammenfassung

Der febrile onkologische Patient ist eine große diagnostische Herausforderung. E
ckpfeiler der Behandlung – vor allem des neutropenischen Patienten – ist die frühe empirische Therapie mit Breitspektrumantibiotika, deren Wirkspektren sich auf den gramnegativen und zunehmend auch auf den grampositiven Bereich erstrecken müssen. Weder die Mono- noch die Kombinationstherapie hat sich als überlegen erwiesen. Obwohl sehr oft empirisch behandelt wird, muss eine sorgfältige Infektionsdiagnostik, auch mit invasiven Methoden, durchgeführt werden. Sollte sich der Zustand des Patienten nicht bessern, wird die Therapie nach einem Stufenplan modifiziert.