Invasives Staging

Auch aufgrund der großen Zahl falsch-positiver Befunde im PET-CT wird besonders bei fehlender Fernmetastasierung eine definitive zyto-histologische Abklärung des Lymphknotenstatus gefordert. Die Mediastinoskopie galt in diesem Zusammenhang für lange Zeit als Goldstandard. In den letzten Jahren mehren sich Hinweise für mögliche Vorteile des endobronchialen und endoösophagealen Ultraschalls mit Feinnadelaspiration gegenüber der Mediastinoskopie zum mediastinalen Staging des Lungenkrebses. Im Folgenden soll eine Übersicht über diese Methoden und deren Vor- und Nachteile ermöglicht werden.

Mediastinoskopie

Auch unter Ausschöpfung aller heute zur Verfügung stehenden nichtinvasiven und invasiven Methoden zur präoperativen Beurteilung der mediastinalen Lymphknotenstationen werden bei einem Viertel der Patienten nach chirurgischer Resektion des Tumors mit systematischer Lymphadenektomie Änderungen des Lymphknotenstatus beobachtet (Kirmani BH, Eur J Cardiothorac Surg 2012 Apr 23).
Die Mediastinoskopie ist eine invasive Stagingmethode zur histologischen Beurteilung des vorderen und mittleren Me­diastinums. Obwohl diese Technik in der Diagnostik des Lymphoms, der Sarkoidose und mediastinaler Tumoren Anwendung findet, wird sie heute in erster Linie zur invasiven chirurgischen Abklärung mediastinaler Lymphknotenstationen bei bekanntem Bronchialkarzinom angewandt. Die chirurgische Exploration des Mediastinums wurde von Harken et al. entwickelt: Ein Laryngoskop wurde in das Mediastinum eingeführt und die Lymphknotenbiopsie durchgeführt. Mehr als 50 Jahre später, in den späten 90er-Jahren des 20. Jahrhunderts, waren das Prinzip und die chirurgische Technik weitgehend unverändert aktuell. Die Technik über eine suprasternale prätracheale Inzision wurde von Carlens in Schweden weiterentwickelt und von Pearson in den USA weiter populär gemacht (De Leyn P, Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12:706–712).
Die zervikale Mediastinoskopie weist eine sehr hohe Genauigkeit auf, die Spezifität beträgt 100 %, die Sensitivität in Abhängigkeit von der Erfahrung des Chirurgen 90 % und darüber. Aus diesem Grund kann die zervikale Mediastinoskopie weiterhin als der Goldstandard des invasiven mediastinalen Stagings beim Bronchialkarzinom bezeichnet werden, mit dem alle neuen Techniken verglichen werden müssen. Die Mediastinoskopie ist ein Niedrigrisikoeingriff, allerdings mit dem Potenzial für katastrophale Komplikationen. In erfahrenen Händen hat die Mediastinoskopie keine Mortalität und nur minimale Morbidität. In einer retro­spektiven Analyse von über 20.000 Fällen war die Komplikationsrate 2,5 %, die Mortalität unter 0,5 %. Diese Ergebnisse werden auch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt (Kirschner PA, Chest Surg Clin N Am 1996; Park BJ, J Thoracic Cardiovascular Surgery 2003).
Tumoren des linken Oberlappens neigen zu Metastasen in die subaortalen und paraaortalen Lymphknotenstationen. Diese können über eine Routinemedia­stinoskopie nicht erreicht werden. Ginsberg und Mitarbeiter haben 1996 die Methode der erweiterten zervikalen Mediastinoskopie beschrieben, um diese Lymphknotenstationen zu erreichen. Diese Methode ist eine Alternative zur anterioren Mediastinotomie, welche für diese Indikation gebräuchlicher ist (Ginsberg RJ, Chest Surg Clin N Am 1996).

„Repeat-Mediastinoscopy“

Ein akkurates Restaging des Mediastinums nach Induktionschemotherapie für Patienten mit Befall der mediastinalen Lymphknotenstationen N2 oder N3 ist von außerordentlicher Bedeutung zur Beurteilung der Wirksamkeit der Chemotherapie und zur Planung weiterer therapeutischer Schritte. Bei Nachweis eines persistierenden mediastinalen Lymphknotenbefalls nach Induktionschemotherapie ist die Sinnhaftigkeit chirurgischer Maßnahmen hinsichtlich des Langzeitüberlebens dieser Patienten gering. Die Remediastinoskopie wird von mehreren Autoren als technisch durchführbar beschrieben und weist eine Genauigkeit von 85 % und eine Sensitivität von 73 % auf (Van Schil P, Lung Cancer 2002).
Der endobronchiale Ultraschall EBUS-TBNA wird heute von vielen Autoren als eine Alternative zur chirurgischen Me­diastinoskopie im Staging bei Lungenkrebs diskutiert. Es bleibt jedoch weiterhin kontroversiell, ob die neuen endoskopischen Techniken in ihrer Genauigkeit der Mediastinoskopie ebenbürtig sind. Die Sensitivität scheint bei vergrößerten Lymphknoten gleich gut zu sein, jedoch niedriger bei normal großen Lymphknoten. Die Rate falsch negativer Ergebnisse scheint höher zu sein als bei Mediastinoskopie, sodass die Mediastinoskopie in einer rezenten Arbeit aus dem Jahr 2010 weiterhin als der Goldstandard gewertet wird (Shrager JB, Ann Thorac Surg 2010).
In einer Arbeit in Lancet Oncology schlussfolgern die Autoren nach Prüfung der vorhandenen Evidenz für die verschiedenen Methoden, dass das histologische Staging des Mediastinums vorzugsweise unter Ausnützung sämtlicher endoskopischer Techniken begonnen werden sollte. Die chirurgische Mediastinoskopie sollte für jene Fälle reserviert bleiben, in denen die Ergebnisse der Sonographie negativ sind. Eine Bestätigung dieser Empfehlungen ist in naher Zukunft zu erwarten, da die Kontrollme­diastinoskopie nach negativem EBUS/EUS besonders bei Patienten mit radiologisch vergrößerten oder PET-positiven Lymphknoten hilfreich sein dürfte (Tournoy KG, Lancet Oncol 2012).
Eine neue Rolle der Mediastinoskopie könnte sich in Form einer kompletten mediastinalen Lymphadenektomie über zervikalen Zugang und unter Verwendung videoassistierter Techniken ergeben. Die von der Gruppe um Zieli´nski in Zakopane/Polen entwickelte Methode der totalen endoskopischen mediasti­nalen Lymphadenektomie (TEMLA) und der von Hürtgen M et al. 2002 erstbeschriebenen videoassistierten mediastinalen Lymphadenektomie (VAMLA) erlebt gegenwärtig neues Interesse. Die hohe Ausbeute mediastinaler Lymphknoten aller Regionen legt diese Methode als Ergänzung zu einer thorakoskopischen Lobektomie, im Besonderen bei linksseitigen Tumoren nahe (Ku˙zd˙zał J, Eur J Cardiothorac Surg 2005; Hürtgen M, Eur J Cardiothorac Surg 2002; Witte B, Thorac Oncol 2007; Yoo DG, Eur J Cardiothorac Surg 2011).

Endobronchialer und endoösophagealer Ultraschall

Bereits durch den Einsatz der konventionellen transbronchialen Nadelaspiration (TBNA) wurde in den letzten 15–20 Jahren an vielen pneumologischen Abteilungen eine zur Mediastinoskopie minimalinvasive Alternative zum Lymphknoten­staging thorakaler Lymphadenopathien angeboten. Je nach Studienlage beträgt die Sensitivität der TBNA in Abhängigkeit von Größe und Lokalisation der betroffenen Lymphknoten zwischen 50 % und 80 %. Die TBNA erfolgt dabei in der ­Regel „blind“ und anhand anatomischer Orientierungspunkte, dahinter gelegene Strukturen können vom Untersucher nur erahnt bzw. vermutet werden. Diese Limitation der „klassischen“ TBNA führt dazu, das negative Bioptate einer Lymphknotenbiopsie im Falle einer möglichen Operabilität durch eine Mediastinoskopie bestätigt werden müssen.
Der Einsatz der endobronchialen ultraschallgezielten TBNA (EBUS-TBNA) hat die Welt des mediastinalen und hilären Lymphknotenstagings der letzten 10 Jahren revolutioniert. Heute stehen uns flexible Ultraschallbronchoskope mit einem integrierten 5–12-MHz-Schallkopf, einem Arbeitskanal mit einem Durchmesser von 2,2 mm und einer 30°-Seitblickoptik zur Verfügung. Diese können mit einem Außendurchmesser von 6,3 mm in den zentralen Atemwegen eingesetzt werden. Bereits die Sonomorphologie der dargestellten Lymphknoten bietet uns heute einige Hinweise über deren Dignität. Eine unscharfe Begrenzung, rundliche Form, Nachweis einer Koagulationsnekrose oder ein heterogenes Schallmuster sind unabhängige prädiktive Faktoren für das Vorliegen von Lymphknotenmeta­stasen. Schließlich kann über eine in den Arbeitskanal des Ultraschallbronchoskops eingeführte Punktionsnadel (22G, 21G) nun eine TBNA unter simultaner sonografischer Visualisierung in Echtzeit entnommen werden. Der Einsatz der Farbdopplertechnik bietet darüber hinaus eine perfekte Abgrenzung gegenüber Gefäßstrukturen und anderen Organen und somit ausreichend Schutz und Sicherheit zur transbronchialen Punktion mediastinaler und hilärer Lymphknoten.
Vergleicht man nun die diagnostische Aussagekraft des EBUS mit der der bildgebenden Diagnostik, weist der EBUS die höchste Sensitivität als auch Spezifität auf. Eine 2009 erstellte Metaanalyse erbrachte für die CT eine Sensitivität von 58 % und eine Spezifität von 79 % und für die PET-CT eine Sensitivität von 81 % und eine Spezifität von 90 %. Die für EBUS-TBNA errechnete Sensitivität beträgt 88 % bei einer Spezifität von 100 % (Adams K, Thorax 2009). Des Weiteren erlaubt der EBUS auch die Darstellung computertomografisch unauffälliger Lymphknoten mit einer Größe von unter 1 cm. Eine Studie aus der Thoraxklinik Heidelberg, in der 100 Patienten mit computertomografisch unauffälligen Lymphknoten eingeschlossen wurden, zeigte, dass durch die ­ultraschallgesteuerte transbronchiale Nadelaspiration in 19 % der Fälle zytologisch Lymphknotenmetastasen nachgewiesen werden konnten (Herth FJ, Eur Respir J 2006).
Auch gegenüber der Mediastinoskopie scheint zumindest eine vergleichbare diagnostische Genauigkeit gegeben zu sein. In einer prospektiven Studie zeigte sich zwischen EBUS-TBNA und Media­stinoskopie kein Unterschied zur Diagnostik eines mediastinalen Tumorbefalls (Yasufuku K, J Thorac Cardiovasc Surg 2011). Bei einer vergleichbaren diagnostischen Genauigkeit weist die EBUS-TBNA jedoch eine geringere Komplika­tionsrate als die Mediastinoskopie auf (Yasufuku K, J Thorac Cardiovasc Surg 2011; Annema J, JAMA 2010).
Eine Limitation für die EBUS-TBNA ist die Nichterreichbarkeit der Lymphknoten im aortopulmonalen Fenster, im Ligamentum pulmonale inferior sowie der paraaortalen und paraösophagealen Lymphknoten. Eine methodische Weiterentwicklung stellt die Kombination aus EBUS und EUS (Endoesophageal UltraSound) dar. Durch den Einsatz dieser komplementären Techniken ist eine fast vollständige Evaluation des Mediastinums und der hilären Lymphknoten möglich, und es sind Lymphknotenstationen erreichbar, die durch eine zervikale Me­diastinoskopie nicht erreicht werden ­können (Herth F, Chest 2010; Tournoy K, J Thorac Oncol 2009). Dabei scheint es unerheblich zu sein, ob die transösophageale Untersuchung mit einem EUS-Endoskop oder dem EBUS-Bronchoskop erfolgt.
Über die Einsatzmöglichkeiten des endoskopischen Ultraschalls zum Restaging nach erfolgter Radiochemotherapie gibt es widersprüchliche Studien (Herth FJ, J Clin Oncol; Szlubowski A, Eur J Cardiothorac Surg 2010). Hier dürfte der primäre Einsatz der Mediastinoskopie gegenüber der Remediastinoskopie ohne vorherige EBUS-TBNA überlegen sein.
In den nächsten Jahren ist mit zunehmenden Einsatz der EBUS-TBNA zur direkten Materialgewinnung für molekulare Marker (z. B. EGFR-Mutationsstatus, ALK, p53-Proteine) zu rechnen. Die EBUS-Zangenbiopsie zur Gewinnung histologischer Materialien aus dem Lymphknoten befindet sich bereits in Erprobung, und eine weitere Verkleinerung des EBUS-Schallkopfes und somit mehr Flexibilität im Tracheobronchialbaum sind vorprogrammiert.

ZUSAMMENFASSEND muss festgehalten werden, dass auf Basis der bestehenden Evidenzlage der primäre Einsatz der EBUS-TBNA, speziell in Kombination mit der EUS-FNA, die Mediastinoskopie im präoperativen Lymphknotenstaging weitgehend abgelöst hat.