Maintenance-Therapie bei NSCLC

Definition und Ziele

„Maintenance-Therapie“ bezeichnet den Einsatz einer wirksamen Substanz bei fortgeschrittenem NSCLC ohne Nachweis einer Progression nach platinbasierter Kombinations-Chemotherapie. In den aktuellen Studien wurden dabei Substanzen verwendet, die in der Zweitlinientherapie zugelassen sind.
In der gängigen Nomenklatur unterscheidet man derzeit zwei Arten der Maintenance- Therapie: einerseits die „continuation maintenance“ oder „consolidation“, die die Fortsetzung von (zumindest) einer der Substanzen aus der First-Line- Therapie über 4–6 Zyklen hinaus verwendet, und andererseits die „switch maintenance“ oder „Early Second-Line“- Therapie, die die Initiierung einer nicht kreuzresistenten wirksamen Substanz nach 4–6 Zyklen der Primärtherapie bezeichnet.
Ziel der Maintenance-Therapie ist die Lebenszeitverlängerung und/oder Verzögerung der Progression sowie die Symptomkontrolle und die Erhaltung und/oder Verbesserung der Lebensqualität bei möglichst gering ausgeprägten Nebenwirkungen.

Aktuelle Studienergebnisse

Im Folgenden sollen exemplarisch 3 Studien erläutert werden, die zur Erweiterung der Zulassung von Pemetrexed und Erlotinib geführt haben. Die Ergebnisse dieser Studien haben gezeigt, dass es für den optimalen individuellen Einsatz dieses Konzepts erforderlich ist, die jeweilige klinische Risikosituation zu berücksichtigen und Kontrollen gegebenenfalls entsprechend engmaschig zu gestalten, um eine weitere Therapieoption bei Progression zu sichern, ehe sich der Allgemeinzustand des Patienten verschlechtert.

JMEN-Studie: In der Studie von Ciuleanu et al. (Lancet Oncol 2009) erhielten Patienten in gutem Allgemeinzustand, die nach 4 Zyklen einer platinhältigen Chemotherapie eine Remission oder Stabilisierung der Erkrankung aufwiesen, Pemetrexed als „switch maintenance“ oder Placebo in einem Verhältnis von 2 : 1. Das progressionsfreie Überleben – der primäre Endpunkt in dieser Studie – war mit 4,0 vs. 2,0 Monaten signifikant besser bei Patienten mit Pemetrexed. Allerdings fand sich der Unterschied ausschließlich in der Subgruppe von Patienten mit Nicht-Plattenepithel-Histologie. Im Gesamtüberleben fand sich konsekutiv für diese Subgruppe eine signifikante Verbesserung von 5,2 Monaten (Abb. 1). Die Wertigkeit dieses Unterschieds für den klinischen Alltag ist schwierig einzuordnen, da nur 18 % der Patienten aus der Placebogruppe in der Progression Pemetrexed als Zweitlinientherapie erhalten haben.

SATURN-Studie: An einem ähnlichen Patientenkollektiv wie in der JMEN-Studie wurden in der SATURN-Studie Patienten ohne Progression nach Vorbehandlung mit platinhältiger Chemotherapie randomisiert in eine Behandlung mit Erlotinib-Erhaltung oder Placebo und hinsichtlich Unterschieden im progressionsfreiem Überleben (PFS) untersucht (Cappuzzo et al., Lancet Oncol 2010). Der signifikante Unterschied im PFS von 12,3 vs. 11,1 Wochen zugunsten von Erlotinib übersetzte sich auch in einen Überlebenszeitvorteil von 12 vs. 11 Monate. Der positive Effekt von Erlotinib auf das PFS war in allen Subgruppen zu finden und am stärksten ausgeprägt bei den EGFR-mutierten Patienten (44,6 vs. 13,0 Wochen). In einer Multivarianzanalyse wurde gezeigt, dass sich der positive Einfluss von Erlotinib signifikant insbesondere auf das Gesamtüberleben von SD-Patienten (stable disease) auswirkt und nicht auf Patienten mit Remissionen (Abb. 2). Auch für diese Studie gilt die Einschränkung, dass die Nachfolgethe – rapie nicht vorgegeben war, sodass nur 21 % der Placebo-Patienten Erlotinib erhalten haben und damit eine konklusive Bewertung des Gesamtüberlebens nicht zulässt.

FIDIAS-Studie: In der FIDIAS-Studie wurde der frühe Einsatz von Docetaxel als Konsolidierung mit dem Einsatz von Docetaxel bei Progression bei Patienten verglichen, die nach 4 Zyklen mit Carboplatin+ Gemcitabin nicht progredient waren (Fidias et al., JCO 2008). Bezogen auf den primären Endpunkt Gesamtüberleben war die Studie negativ; ähnlich den anderen Studien fand sich aber auch in dieser Studie ein signifikanter Einfluss auf das PFS durch den sofortigen Einsatz von Docetaxel. Auffällig war dabei, dass nur 63 % der geplanten Patienten die Therapie mit Docetaxel bei Progression auch erhalten haben. Eine Analyse von den Patienten, die wie geplant nach Protokoll Docetaxel – sofort oder verzögert – erhalten haben, ergab vergleichbare Überlebenszeiten (12,3 vs. 12,5 Monate) für beide Gruppen. Die Ergebnisse dieser (und auch anderer) Studien legen nahe, dass der Umstand, dass eine Zweitlinientherapie überhaupt verabreicht werden kann, stärker wirksam ist als der Zeitpunkt, wann diese Therapie durchgeführt wird.