Melanom: Von therapeutischer Frustration zu Enthusiasmus

Auch das heurige ESMO-Meeting konnte wieder mit echten Highlights beim Melanom aufwarten. Insbesondere im Bereich der Kombinationstherapien wurden neue Strategien vorgestellt, welche die Therapie des metastasierten Melanoms in Zukunft weiter entscheidend verbessern werden. Daneben gab es wichtige Updates zu bereits präsentierten Studien und Daten zu zukünftigen molekularen Targets in der Therapie des metastasierten Melanoms.


Doppelte Signalweghemmung: MEK und B-raf

Es ist gerade einmal ein halbes Jahr zurück, dass mit Vemurafenib erstmals ein selektiver Inhibitor zur Therapie von Patienten mit metastasiertem B-raf-mutiertem Melanom in Österreich verfügbar wurde. Vemurafenib führt bei mehr als der Hälfte dieser Patienten zu einem oft erstaunlichen Ansprechen, und auch im letzten Update zur BRIM-3-Studie am heurigen ASCO-Meeting hat sich der Vorteil von Vemurafenib gegenüber Dacarbazin klar bestätigt (Chapman et al., ASCO 2012).
Allerdings ist bei einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 6,9 Monaten auch klar, dass ein Teil der Patienten schon nach wenigen Monaten wieder progredient wird. Keith Flaherty (Massachusetts General Hospital, Boston, MA) fasste in seinem Vortrag am diesjährigen ESMO-Meeting sehr gut zusammen, dass dieser Resistenz in der Mehrzahl der Fälle eine Reaktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs zugrunde liegt, und dass dies meist über eine Reaktivierung im Bereich der MEK-Kinase geschieht, welche B-raf nachgeschaltet ist (RAS ” RAF ” MEK ” ERK; MAP-Kinase-Pathway). Zusätzlich ist eine der prominentesten Nebenwirkungen der Monotherapie mit B-raf-Inhibitoren das Auftreten von anderen Hauttumoren, insbesondere von Plattenepithelkarzinomen der Haut bei bis zu 30 % der Patienten. Es wurde aber auch das Auftreten von sekundären Melanomen bei Patienten unter einer Monotherapie mit B-raf-Inhibitoren berichtet (Zimmer L et al., JCO 2012), wobei die Frequenz dieser Tumoren nicht genau bekannt ist. In der BRIM-3-Studie traten bei zirka 2 % der Patienten in der Vemurafenibgruppe neue Melanome auf. Aufgrund engmaschiger dermatologischer Kontrollen konnten die meisten dieser Läsionen aber frühzeitig erkannt werden, sodass die Patienten nach erfolgter Exzision die Therapie mit Vemurafenib fortsetzen konnten. Richard Marais (Paterson Institute for Cancer Research, UK) ging in seinem Vortrag unter anderem auf dieses Paradoxon der Therapie mit B-raf-Inhibitoren ein und zeigte, dass die Hemmung von nichtmutiertem B-raf in Zellen mit anderen onkogenen Treibern zu einer Superaktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs durch die Blockade einer autoinhibitorischen Funktion des nicht mutierten B-raf-Proteins führt.
Schon länger wurde, basierend auf präklinischen und frühen klinischen Daten, angenommen, dass eine Kombination aus einem B-raf- und einem MEK-Inhibitor die Resistenzbildung verzögern könnte, und – durch die doppelte Hemmung des Signalweges – auch die Entstehung sekundärer Tumoren verringern könnte. Dies wurde nun am ESMO-Meeting eindrucksvoll belegt.

Kombination Dabrafenib plus Trametinib: Georgina Long (University of Sidney, Australien) präsentierte Daten aus einer randomisierten Phase-II-Studie an B-raf-V600-E- oder -K-mutierten Patienten, in welcher der selektive B-raf-Inhibitor Dabrafenib (150 mg 2-mal tgl.) als Monotherapie gegen eine Kombination aus Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib in einer Dosierung von 1 mg oder 2 mg 1-mal täglich verglichen wurde. Dabrafenib, welches in seiner klinischen Effektivität zu Vemurafenib vergleichbar ist (Hauschild et al., Lancet 2012), war hierbei der Kombinationstherapie signifikant unterlegen. So konnte in der Kombination mit 2 mg Trametinib die Responserate auf 76 % im Vergleich zu 54 % in der Monotherapie gesteigert werden, das mediane progressionsfreie Überleben stieg von 5,8 auf 9,4 Monate an (Abb. 1). Diese Unterschiede zeigten sich in allen Subgruppen gleichermaßen. Auch der Trend zu einer höheren 12-Monate-Gesamtüberlebensrate von 79 vs. 70 % der Patienten konnte bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten gezeigt werden, ist aber Aufgrund des Crossover-Designs der Studie möglicherweise unterschätzt. Ebenso interessant ist jedoch der Einfluss der Kombination auf das Nebenwirkungsspektrum. Hier zeigte sich eine signifikante Abnahme der kutanen Plattenepithelkarzinome von 19 % auf 7 % in der Kombinationstherapie. Allerdings findet sich auch eine deutliche Zunahme des Auftretens von Fieberschüben, einer substanzspezifischen Eigenschaft von Dabrafenib, von 23 % auf 67 % in der Kombinationstherapie (NEJM-Zitat, 2012). Diese wurden jedoch aufgrund der Erfahrungen aus dieser Studie als gut kontrollierbar eingeschätzt.
Eine international rekrutierende Phase-III-Studie dieser Kombination im Vergleich zu Vemurafenib wird derzeit für nicht vorbehandelte, B-raf-mutierte Patienten auch an mehreren österreichischen Zentren, darunter am Hauttumorzentrum der Universitätsklinik für Dermatologie der Medizinischen Universität Wien angeboten.

Vemurafenib plus MEK-Inhibitor GDC-0973: Eine zweite, noch im Dosisfindungsbereich befindliche Kombinationsstudie zu Vemurafenib mit dem MEK-Inhibitor GDC-0973 wurde von Rene Gonzalez (University of Colorado, Denver, CO) vorgestellt. Von 24 bezüglich Ihres Ansprechens auswertbaren, nicht mit einem B-raf-Inhibitor vorbehandelten Patienten fand sich bei 23 Patienten unter der Kombinationstherapie eine Verringerung der Target-Läsionen um mehr als 30 %. Die Rate an sekundären kutanen Plattenepithelkarzinomen lag bei 70 auswertbaren Patienten bei nur 1,4 %, was eindrucksvoll die Verringerung dieser Nebenwirkung durch die Kombinationstherapie bestätigt.
Im Gegensatz zu den nicht vorbehandelten Patienten wurde bei Patienten, welche zuvor einen Progress unter einem B-raf-Inhibitor hatten, bei nur 3 von 29 Patienten ein teilweises Ansprechen der vermessenen Metastasen beobachtet. Dieses Ergebnis passt zu älteren Daten, welche lediglich eine minimale Aktivität einer Monotherapie mit einem MEK-Inhibitor bei Patienten nach Progression unter B-raf-Inhibitoren gezeigt haben (Kim et al., Society of Melanoma Research Meeting 2011). Daher ist eine sofortige Kombination beider Inhibitoren einer sequenziellen Therapie klar vorzuziehen.

Immuntherapie: PD-1, CTLA-4 und neue Biomarker

PD-1 und CTLA-4: Programmed death-1 (PD-1) ist, wie auch CTLA-4 (die Zielstruktur von Ipilimumab), ein hemmender Korezeptor auf T-Zellen. Der Unterschied zwischen PD-1 und CTLA-4 ist einerseits, dass der CTLA-4-Rezeptor seine Hauptaufgabe in der Modulation der frühen, zentralen Immunantwort hat, während der PD-1-Rezeptor eher in der peripheren Effektorphase der Immunantwort zum Tragen kommt. Andererseits werden die Liganden für den CTLA-4-Rezeptor, die Moleküle der B7-Familie, auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert, während die Liganden für den PD-1-Rezeptor auch auf Tumorzellen vorkommen und so direkt zur Blockade der Immunantwort gegen den Tumor beitragen können (Abb. 2).

PD-1-Antikörper BMS-936558: Erste Ergebnisse mit Antikörpern gegen PD-1 haben bereits am heurigen ASCO-Meeting in Chicago für entsprechende Aufmerksamkeit gesorgt und wurden bereits publiziert (Topalian SL et al., NEJM 2012). Jeffrey Sosman (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN) präsentierte nun ein Update zu einer Dosisfindungsstudie mit dem Anti-PD-1-Antikörper BMS-936558, das auf einer Auswertung von Anfang Juli 2012 beruht. In dieser Studie erhielten unter anderem auch 107 vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom den Antikörper in Dosierungen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht im Abstand von jeweils 2 Wochen intravenös verabreicht. Eine maximal tolerierte Dosis wurde nicht erreicht, das Ansprechen auf die Therapie war interessanterweise von der Dosis unabhängig. Die Responserate lag mit 31 % deutlich höher als bei Ipilimumab und war durchwegs lange anhaltend (Abb. 3).
Im Bereich der Nebenwirkungen wurde eine deutlich geringere Rate an therapieinduzierten Kolitiden als bei Ipilimumab beobachtet, jedoch kam es bei einem Melanompatienten zum Auftreten einer therapieinduzierten Pneumonitis.

Biomarker: Sicher einer der interessantesten Punkte dieser Studie ist aber die Auswertung der Expression des Liganden PDL-1 auf der Tumorzelloberfläche bei 42 Patienten mit unterschiedlichen Tumoren. Von 25 Patienten, deren Tumoren PDL-1 exprimierten, hatten 9 eine objektive Response, während keiner der 17 Patienten ohne PDL-1-Expression eine Tumorantwort erzielte. Sofern sich diese Daten in den Zulassungsstudien bestätigen, würde hier ein einfach bestimmbarer Biomarker zur Verfügung stehen, der eine Einschränkung auf potenziell ansprechende Patienten erlauben würde.
Biomarker waren auch das Thema des Vortrages von Jeff Weber (Moffit Cancer Center, Tampa, FL). Er konnte zeigen, dass Patienten, die vor Beginn einer Therapie mit Ipilimumab eine hohe Anzahl von CD8-positiven T-Zellen aufweisen, welche den Transkriptionsfaktor Eomesodermin und den Proliferationsmarker Ki-67 exprimieren, eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens haben (Wang et al., J Transl Med 2012). Hiermit könnten auch für diese Therapie in Zukunft Biomarker zur Verfügung stehen, die eine Auswahl von Patienten mit besserem Ansprechen erlauben.

Langzeitdaten aus Ipilimumab-Studien wurden im Rahmen der Melanom-Poster-Session präsentiert. Im 4-Jahres-Update der Studie CA184-024 waren in der Gruppe, die mit Ipilimumab (10 mg/kg) + Dacarbazin behandelt worden waren, nach 4 Jahren noch 19 % der Patienten am Leben, während in der Dacarbazingruppe nur noch 9,6 % der Patienten lebten. Damit bestätigt sich, trotz des unterschiedlichen Studiendesigns, auch hier der bereits aus der Studie mit einer Dosierung von 3 mg/kg bekannte 10%ige Unterschied in der Anzahl von Patienten mit Langzeitüberleben durch die Therapie mit Ipilimumab. Lebbe et al. präsentierten 5-Jahres-Daten aus mehreren Phase-II-Studien mit Ipilimumab. Hierbei von besonderem Interesse sind die nicht vorbehandelten Patientengruppen aus der Studie CA184-007. Bei diesen zeigen sich gegenüber vorbehandelten Patienten deutlich höhere 5-Jahres-Überlebensraten von 37 bis 49 %.

Neue therapeutische Targets und Anwendungsgebiete

Boris Bastian (San Francisco, CA) zeigte auf, dass neben den bekannten Treibermutationen wie B-raf oder N-ras zunehmend neue Veränderungen in Untergruppen von Melanomen beschrieben werden, und hob dabei die in den rezent erschienenen genetischen Large-Scale-Untersuchungen beschriebenen Proteine Rac-1 oder Arid-2 hervor. Er zeigte aber auch auf, dass eine genauere Analyse von mutierten Genen, welche bislang für mögliche Melanom-Gene gehalten wurden (wie zum Beispiel ErbB4), den Nachweis liefern kann, dass es sich um zufällige, für die Erkrankung nicht bedeutsame Gene handelt. Neben diesem sehr hochwertigen Vortrag zu den genetischen Grundlagen des Melanoms präsentierte Keith Flaherty Daten zur Anwendung des MEK-Inhibitors MEK-162 bei Patienten mit N-RAS-mutiertem metastasiertem Melanom. Obwohl bekannt ist, dass RAS-mutierte Tumoren über mehrere Signalwege zur Aktivierung von Tumorzellen beitragen können, scheint bei einer Subgruppe dieser Patienten primär die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs den Tumor anzutreiben und daher ein Ansprechen auf einen MEK-Inhibitor vorhanden zu sein. Flaherty berichtete, dass trotz MEK-Inhibition in RAS-mutierten Tumoren eine Aktivierung von CDK4 stattfindet. Dies ist bemerkenswert, da CDK4 im Normalfall über den MAP-Kinase-Signalweg, welcher durch die MEK-Inhibition blockiert sein sollte, aktiviert wird. Die entsprechende Kombination eines MEK- und eines CDK4/6-Inhibitors hat in RAS-mutierten Mausmodellen ein deutlich besseres Ansprechen in dieser Patientengruppe gezeigt und könnte die Erfolge der personalisierten, molekular gezielten Therapie auch in dieser Patientengruppe erweitern.

ZUSAMMENFASSEND zeigen die am heurigen ESMO-Meeting präsentierten Daten, dass die begonnene Entwicklung neuer Therapeutika zur Behandlung des metastasierten Melanoms ungebremst voranschreitet und über die nächsten Jahre laufend mit Verbesserungen in der Therapie dieser aggressiven Erkrankung gerechnet werden kann. Viele dieser Therapien zeigen aber auch ein neues Nebenwirkungsspektrum, dessen Management ausreichende Erfahrung – idealerweise bereits im Rahmen von klinischen Studien – erfordert. Es zeigt sich aber auch ganz klar, dass die laufende Erhebung von Daten aus Tumormaterial, Seren etc. unabdingbar für den Erfolg dieser Entwicklungen ist, und Patienten daher an spezialisierten Zentren behandelt werden sollten.