Ofatumumab, CD20-Antikörper der 2. Generation – Fortschritte bei B-Zell-Lymphomen

Ofatumumab ist im Unterschied zu Rituximab ein humaner IgG1-Antikörper, hat eine größere CD20-Avidität, dissoziiert bei stabilerer Bindung langsamer vom Rezeptor und bindet an ein anderes CD20-Epitop („small loop“), das näher an der Zellmembran lokalisiert ist. Mit diesen Eigenschaften kann Ofatumumab neben der antikörperabhängigen Zytotoxizität (ADCC) auch verstärkt über die komplementvermittelte Zytotoxizität (CDC) zur Wirkung kommen, was bei malignen B-Zellen mit geringer CD20- Expression (wie bei CLL) oder bei Rituximab- Resistenz eine bessere Wirkung erwarten lässt.1

Chronisch lymphatische Leukämie

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) gilt als das häufigste leukämisch verlaufende indolente Non-Hodgkin- Lymphom und liegt anders als die nodalen Non-Hodgkin-Lymphome stets in disseminiertem Ausbreitungsstadium mit Knochenmarkinfiltration vor. Während einige Patienten über Jahre asymptomatisch bleiben, zeigen andere eine rasche Progression oder maligne Transformation in ein undifferenziertes B-Zell-Lymphom.2 So werden etwa 2/3 der Patienten im Verlauf der Erkrankung behandlungspflichtig (Dighiero G. et al., Leukemia 2003). Seit der CLL8-Studie ist der chimäre CD20-Antikörper Rituximab in Kombination mit Fludarabin+Cyclophosphamid (FCR) bei einer Gesamtansprechrate von 95 % und einer Komplettremissionsrate von 44 % ein Standard in der Erstlinientherapie für jüngere, fitte Patienten. Trotz dieses Fortschritts ist die Erkrankung inkurabel. Bei einem nach Primärtherapie in kurzer Zeit auftretenden Rezidiv (Fludarabin-refraktär) verbunden mit einer ausgeprägten Lymphadenopathie (> 5 cm, „bulky disease“, mit deutlich schlechterem Ansprechen auf Alemtuzumab) oder nach wiederholten Rezidiven (Fludarabin- und Alemtuzumab- refraktär) steigen auch die therapeutischen Herausforderungen. Neuerliche Remissionen sind schwerer zu erzielen und das progressionsfreie Überleben wird kürzer. Unter diesen Voraussetzungen wurde Arzerra® (Ofatumumab) bereits im April 2010 auf Basis einer Phase-II-Studie von Wierda et al. bei Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Patienten als Monotherapie zugelassen. 3, 4 In der Zulassungsstudie wurde Ofatumumab 8-mal in wöchentlichem Abstand verabreicht (initial 300 mg, danach 2000 mg) mit zusätzlich 4 Gaben einmal im Monat. Auf diese Weise wurden bei Patienten mit schlechter Prognose (Fludarabin-refraktär mit „bulky“ Lymphadenopathie [BF-ref.] bzw. Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktär [FA-ref.]) Ansprechraten von 44 % (BF-ref.) und 51 % (FA-ref.) erzielt. Das progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate in beiden Gruppen, das Gesamtüberleben 17,4 Monate (BF-ref.) bzw. 14,2 Monate (FA-ref.)3 Ob Rituximab in der Vortherapie enthalten war oder nicht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Therapieergebnis (ORR, PFS, OS)4, wenngleich das Überleben der Patienten mit längerem therapiefreien Intervall nach dem letzten Rituximab-Regime als Zeichen einer weniger aggressiven Tumorbiologie länger war. Auf der anderen Seite profitierten Rituximab-refraktäre Patienten in ähnlicher Weise wie Rituximab- vorbehandelte, aber nicht refraktäre Patienten, als Hinweis darauf, dass die Aktivität von Ofatumumab gegen CLLZellen auch in der Rituximab-refraktären Situation erhalten bleibt. Insgesamt zeigt der Einsatz von Ofatumumab bei CLL einen Rückgang der Lymphadenopathie, eine Verbesserung hämatologischer Parameter (Anämie, Thrombozytopenie), einen Rückgang der Knochenmarkinfiltration und eine Verbesserung konstitutioneller Symptome.

Ofatumumab+Fludarabin-Cyclophosphamid (OFC) als First-Line-Kombinationstherapie: Wirksamkeit5 und Pharmakokinetik6: Vor diesem Hintergrund wurde Ofatumumab im nächsten Schritt als First-Line-Kombinationstherapie untersucht (Startdosis 300 mg, danach entweder in einer Dosis von 500 mg oder 1000 mg für 6 Zyklen). Mit dem OFC-Regime wurden Komplettremis – sionen (primärer Studienendpunkt) bei 32 % (500-mg-Dosis) und bei 50 % (1000-mg-Dosis) der Patienten erzielt.
Die Gesamtansprechrate lag bei 77 bzw. 73 %, wobei die Studie verglichen mit anderen CLL-Studien zur First-Line-Therapie einen höheren Anteil an Hochrisikopatienten enthielt (mehr Patienten mit hohem β2-Mikroglobulin und Deletion 17p).5 Eine neu am ASH präsentierte Auswertung dieser Studie widmete sich der Pharmakokinetik/Pharmakodynamik des CD20-Antikörpers in Kombination mit Fludarabin-Cyclophosphamid und korrelierte diese Daten mit dem Therapieergebnis (Ansprechraten, PFS, OS).6 Zu den tumorassoziierten Faktoren mit Einfluss auf die Pharmakokinetik zählten ein hohes β2-Mikroglobulin, das Ausmaß der Lymphadenopathie, die Anzahl der B-Zellen bei der 5. Dosierung oder das Vorhandensein der Deletion 17p. Aus klinischer Sicht verringert die Deletion 17p zwar die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben, ist aber nicht mehr wie in der reinen ZytostatikaÄra mit einer therapierefraktären Situation gleichzusetzen, nachdem ein erheblicher Anteil dieser Patienten auf Ofatumumab anspricht.

Als Schlussfolgerung wurde festgehalten, dass sich die Pharmakokinetik von Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin- Cyclophosphamid nach wiederholten Verabreichungen proportional zur Dosis verhält. Nach der ersten Dosierung waren pharmakokinetische Parameter bei Respondern, bei stabilen bzw. progredienten Patienten unterschiedlich, was darauf hinweist, dass das Ansprechen auf Ofatumumab je nach Ausmaß der B-Zell-Depletion zu einer unterschiedlichen Clearance führt. Bei kontinuierlicher Dosierung ergeben sich daraus unterschiedliche Plasmakonzentrationen. Insgesamt war die Verabreichung von 6 Therapie zyklen mit höheren Ansprechraten und einem längeren progressionsfreien Überleben assoziiert. In Hinsicht auf die Wirksamkeit zeigten beide Ofatumumab-Dosierungen eine signifikante Aktivität mit einem Trend zu mehr Komplettremissionen in der höheren Dosierung (50 %, 1000 mg) – vergleichbar mit der Rate an Komplettremissionen im FCR-Regime der CLL8-Studie (44 %).

Ofatumumab als First-Line-Monotherapie bei älteren CLL-Patienten7: CLL ist vorwiegend eine Erkrankung des Alters, etwa 3/4 aller CLL-Diagnosen entfallen auf Patienten, die über 65 Jahre alt sind, median 72 Jahre. Gerade bei diesem Patientengut konnte der Fortschritt von Fludarabin gegenüber Chlorambucil nicht wirklich nachvollzogen werden. Aus mehreren Studien geht hervor, dass die Rate an Komplettremissionen unter Fludarabin zwar höher ist, nicht aber das progressionsfreie Überleben, während das Gesamtüberleben sogar kürzer sein kann. Eine am ASH präsentierte Meta – analyse bestätigt diese Beobachtungen und empfiehlt bei älteren Patienten Studien mit neuen CD20-Antikörpern, während Fludarabin oder eine Konsolidierungstherapie mit Alemtuzumab nicht empfohlen wird (Woyach et al, Abstr. #289). Mit dem Wissen um hohe Ansprechraten und dem bei Respondern längeren Survival-Benefit wurde Ofatumumab in einer Phase-II-Studie bei Patienten _ 65 Jahre, die für Fludarabin nicht geeignet waren oder Fludarabinbasierte Regime ablehnten, als First-Line- Monotherapie untersucht: Startdosis 300 mg, danach 2000 mg wöchentlich über 8 Wochen und bei Respondern als Erhaltungstherapie alle 2 Monate für 2 Jahre. Inkludiert waren 43 Patienten in allen RAI-Stadien mit unterschiedlicher Zytogenetik (z. B. 17p-, 11q-, Trisomie 12, 13q-). Mit Ofatumumab konnten in dieser Studie Ansprechraten von 44 % erreicht werden und Stabilisierungen bei 53 %. Mit Ausnahme eines Patienten konnte die initiale Dosis bei allen Patienten gesteigert werden, praktisch alle Patienten haben die Möglichkeit zur Erhaltungstherapie wahrgenommen und die Rate an Nebenwirkungen wurde insgesamt als gering beschrieben. In der Schlussfolgerung wurde die hohe Aktivität von Ofatumumab als First-Line-Monotherapie mit guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten ≥ 65 Jahre hervorgehoben.

Ofatumumab+Lenalidomid als Rezidivtherapie ⁸: Auf Basis der dokumentierten Wirksamkeit als Monotherapie und aufgrund unterschiedlicher Wirkmechanismen bei nicht überlappenden Toxizitäten bietet sich eine Kombinationstherapie aus Lenalidomid und Ofatumumab an, die in einer Phase-II-Studie bei 36 Patienten mit vorbehandelter CLL (median 2 Therapielinien; Rai-Stadium III/IV) evaluiert wurde. Die Kombinationstherapie erreichte eine Rate an Komplettremission von 15 % und partielle Remissionen bei 50 % der Patienten. Neutropenie war die häufigste Grad-3/4-Nebenwirkung. Ofatumumab wurde mit einer wöchentlichen Startdosis von 300 mg begonnen und danach mit 1000 mg weitergeführt, die Maximaldosis von Lenalidomid betrug median 5 mg täglich. Im Fazit wurde festgehalten, dass Gesamtansprechraten von 65 % bei rezidivierter, chemoimmuntherapeutisch vorbehandelter CLL viel versprechend sind und weitere Untersuchungen dieser innovativen Therapiekombination nahe legen.

Non-Hodgkin-Lymphome

Ofatumumab bei Morbus Waldenström ⁹: Die Makroglobulinämie Waldenström zählt zu den indolenten Non-Hodgkin- Lymphomen und ist durch die Produktion eines monoklonalen IgM-Paraproteins charakterisiert (das vom IgM-produzierenden Myelom abzugrenzen ist). Eine Rationale für den Einsatz von Ofatumumab besteht in der variablen CD20-Expression dieser Erkrankung (CD20 wird bei der Differenzierung kleiner B-Zellen zu Plasmazellen downreguliert) und der mit Ofatumumab stärkeren komplementabhängigen zytotoxischen Wirkung. Rituximab erzielt in dieser Indikation Ansprechraten von 25–50 % und kann als Monotherapie bei 25–75 % der Patienten eine IgM-Flare-Reaktion auslösen (krisenhafter Anstieg des IgM mit der Gefahr eines Hyperviskositätssyndroms). Vor diesem Hintergrund wurde Ofatumumab bei therapiepflichtigen, zum Teil (mit Purinanaloga oder Rituximab) vorbehandelten Patienten (n = 37) in der Startdosis von 300 mg, gefolgt von entweder 1000 mg oder 2000 mg, untersucht. Die Ergebnisse zeigen Ansprechraten bei 50 % der Patienten (partielle Remissionen sowie einen Rückgang des IgM-Paraproteins um 25–50 % im Sinne des minimalen Ansprechens ohne neuer Krankheitsmanifestation). Die Mehrzahl der Patienten konnte einem zweiten Zyklus zugeführt werden, mit dem Erfolg einer Verbesserung der Ansprechqualität (z. B. minimales Ansprechen → partielle Remission). Nach 2 Zyklen betrug die Gesamtansprechrate 59 %, umfasste sowohl vorbehandelte (OR: 57 %) wie auch nicht vorbehandelte Patienten (OR: 67 %) und war am höchsten bei jenen Patienten, bei denen Rituximab nicht als Vortherapie verabreicht wurde (OR: 75 %). Patienten profitierten unabhängig vom Ausmaß der IgM-Gammopathie. Als prognoserelevantes Kriterium wurde festgehalten, dass bei 58 % der Patienten, die vor Therapiebeginn anämisch waren (Hb < 11 g/dl), der Hämoglobinwert um > 3g/dl erhöht wurde. Im Rahmen der Nebenwirkungen wurde von den Autoren darauf hingewiesen, dass IgM-Flare-Reaktionen (> 25 % IgM-Anstieg) nur bei 2 Patienten (5 %) vor Erreichen einer Remission auftraten. Zusammenfassend wurde festgehalten, dass Ofatumumab bei Patienten mit Morbus Waldenström eine hohe Aktivität aufweist, unabhängig von der Rituximab-Vortherapie zur Wirkung kommt – wenngleich bei Rituximab- vorbehandelten Patienten oder bei Patienten mit IgM-Spiegeln > 4 g/dl die höhere Ofatumumab Dosis wirksamer sein kann – und dass mit der Therapie auch die prognoserelevante Anämie der Patienten korrigiert wird.

Bendamustin+Ofatumumab als Primärtherapie follikulärer Lymphome¹⁰: Zu den rezenten Entwicklungen beim indolenten Non-Hodgkin-Lymphom zählt der Einsatz von Bendamustin anstelle von CHOP und die Kombination von Bendamustin mit dem CD20-Antikörper Rituximab. Als First-Line-Therapie kann dieses Regime Ansprechraten von über 90 % erreichen, darüber hinaus lässt sich das progressionsfreie Überleben mit einer zweijährigen Anti-CD20-Erhaltungstherapie gegenüber keiner Erhaltungstherapie weiter verbessern. Seit dem ASH 2011 liegen nun erstmals Daten für die Kombination Bendamustin+Ofatumumab bei Patienten mit noch unbehandelten indolenten Lymphomen vor. Bendamustin wurde in einer Dosis von 90 mg/m2 verabreicht, Ofatumumab in einer Startdosis von 300 mg (am Tag 1 des 1. Zyklus) gefolgt von 1000 mg (am Tag 8 des 1. Zyklus und jeweils am Tag 1 der nachfolgenden Zyklen). Ausgewertet wurden insgesamt 45 Patienten mit follikulärem Lymphom (Stadien I–IIIa), Marginalzonenlymphom oder lymphoplasmozytischem Lymphom (mit Knochenmarksbeteiligung bei 50 % der Patienten). Primärer Studienendpunkt war die Gesamtansprechrate. Im Ergebnis wurden mit der neuen Kombinationstherapie Gesamtansprechraten von 98 % erzielt, darunter eine Rate an Komplettremissionen von 60 %, wobei bis zur ASHPräsentation (bei allerdings kurzer Nachbeobachtungszeit) noch kein Patient progredient war. Die Therapie wurde insgesamt als gut verträglich beschrieben, zu den häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen zählten Neutropenie und Fatigue. In der Schlussfolgerung wurde festgehalten, dass die Aktivität von Ofatu – mumab+Bendamustin bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen außerordentlich hoch ist und weitere Studien naheliegend sind.

Ofatumumab-basierte Rezidivtherapie aggressiver B-Zell-Lymphome¹¹: Für Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem, diffus großzelligem BZell- Lymphom (DLBCL) zählt Rituximab in Kombination mit einer platinhältigen Chemotherapie (ICE oder DHAP) zu den Standardoptionen, wenn möglich wird nachfolgend eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation (Gesamtansprechraten über 60 %) angeschlossen. Patienten, bei denen eine Rituximab-hältige Erstlinientherapie keine langfristige Wirkung zeigt (frühes Rezidiv innerhalb von 12 Monaten), profitieren von einem neuerlichen Einsatz des CD20-Antikörpers allerdings deutlich weniger als jene Patienten, die zuvor nur mit Chemotherapie behandelt wurden (CORAL-Studie, Gisselbrecht et al., JCO 2010). Die aktuelle Studie geht daher von der Hypothese aus, dass Ofatumumab, das an ein anderes Epitop als Rituximab bindet und in vitro eine stärkere komplementabhängige Zytotoxizität entfaltet, nach Versagen einer Rituximab-hältigen Vortherapie stärker zur Wirkung kommt als der neuerliche Einsatz von Rituximab. Zur Überprüfung der Hypothese wurden 61 rezidivierte oder therapierefraktäre Patienten (nach Versagen einer Rituximab- und Anthrazyklin- hältigen Erstlinientherapie) mit Ofatumumab plus ICE oder DHAP behandelt. 47 % dieser Patienten waren primär refraktär, 30 % waren innerhalb von 12 Monaten nach der Diagnose rezidiviert, 48 % der Patienten hatten einen IPI-Risikoscore von 2 oder 3 (intermediäres/hohes Mortalitätsrisiko). In dieser Situation erzielte Ofatumumab plus ICE oder DHAP Gesamtansprechraten (OR) von 61 %, darunter Komplettremission (CR) bei 37 % der Patienten. Bei 2/3 der Patienten konnte nachfolgend eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden. Ergebnisse im Detail:

• Ofatumumab + DHAP (Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin): OR 69 %; CR 42 %
• Ofatumumab + ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid): OR 55 %, CR 33 %.
• Patienten mit IPI 2,3: OR 59 %, CR 31 %
• Primär refraktäre, früh rezidivierte Patienten: OR 55 %, CR 30 %

In der Schlussfolgerung wurde festgehalten, dass Ofatumumab in Kombination mit Chemotherapie (ICE, DHAP) eine viel versprechende Aktivität aufweist und dass keine unerwarteten Toxizitäten auftraten. Die Wirksamkeit erstreckt sich insbesondere auch auf Patienten mit primär refraktärer/früh rezidivierter Erkrankung und damit auf Patienten mit sehr schlechter Prognose. Eine Phase-III-Studie mit der Zielsetzung eines direkten Vergleichs zwischen Ofatumumab und Rituximab (jeweils in Kombination mit DHAP-Chemotherapie) im Salvage-Setting ist am Laufen.

1 Bruce D Cheson, J Clin Oncol 2010; 28:3525–3530
2 C. Buske, S. Mahlmann (Hrsg.), Indolente Lymphome, Deutscher Ärzte-Verlag 2011
3 Wierda et al., ASH 2010, Abstr. #921
4 William Wierda et al., Blood 2011; 118:5126–8129
5 William G. Wierda et al., Blood 2011; 117:6450–6458
6 William G. Wierda, ASH 2011, Abstr. #1793
7 Ian W. Flinn et al., ASH 2011, Abstr. #3912
8 Alessandra Ferrajoli et al., ASH 2011, Abstr. #788
9 Richard A Furmann et al., ASH 2011, Abstr. #3701
10 Nathan H Fowler, Ash 2011, Abstr. #778
11 Matthew J. Matasar et al., ASH 2011, Abstr. #957