Pathologie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms

Diagnostik

Die Diagnostik des Bronchial- oder Lungenkarzinoms erfordert eine genaue Kenntnis der Normalzellen der Lunge, da viele Lungenkarzinome die Morphologie der Normalzellen imitieren. Relevant ist diese Kenntnis auch deshalb, um Metastasen aus anderen Organsystemen von Primärtumoren abgrenzen zu können. In den meisten Fällen gelingt dies bei suffizienter klinischer Information effizient ohne Zuhilfenahme von Zusatzuntersuchungen. Die Ausbildung von drüsenartigen Strukturen erlaubt zumeist die Diagnose eines Adenokarzinoms. Die Bildung von Interzellularspalten und eine plattenepitheliale Schichtung sowie Verhornungen erlauben die Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms. Vor dem Jahr 2000 war diese Diagnostik für die Therapieentscheidung weitgehend irrelevant, da die Onkologie nur an einer Unterscheidung zwischen kleinzelligen (SCLC) und nichtkleinzelligen (NSCLC) Bronchialkarzinomen interessiert war, um die Patienten entweder sofort einer Chemotherapie zuzuführen (SCLC) oder eine mögliche Operabilität abzuklären. Da als Folge der seit dem Jahr 2000 aufgekommenen zielgerichteten Therapie eine Selektion der Morphologie für die daran angeschlossene molekularpathologische Diagnostik wesentlich ist, hat die pathologische Diagnostik einen neuen Stellenwert erhalten – dieser wird in den kommenden Jahren noch zunehmen. Begonnen hat dies mit der Entdeckung, dass Adenokarzinome besser auf cisplatinbasierte Therapie ansprechen und dass es bei zentralen Plattenepithelkarzinomen unter antiangiogener Therapie zu massiven Blutungen kommen kann. Die Entdeckung der EGFR-Mutation und der EML4-ALK-Inversion in Adenokarzinomen und die kürzliche Entdeckung der FGFR1-Amplifikation in Plattenepithelkarzinomen sowie die Verfügbarkeit zielgerichteter Therapien für diese genetisch modifizierten Karzinome haben den Prozess wesentlich beschleunigt.

Klassifikation

Die nichtkleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) werden nach WHO 2004 in drei Hauptformen und eine Reihe von Nebengruppen unterteilt (Tab. 1).

Die Diagnostik des Plattenepithelkarzinoms (SCC) stützt sich auf morphologische Strukturen wie die Interzellularspalten, die Verhornung und den Schichtenaufbau des Epithels. Immunhistochemisch kann in schwierigen bzw. undifferenzierten Fällen mithilfe der Expression von Basalzellmarkern (p63, p40) und der hochmolekularen Zytokeratine (CK5, CK14) in den allermeisten Fällen eine Diagnose gestellt werden. Schwierig kann die Diagnose bei der kleinzelligen Variante des SCC sein, wo die morphologische Unterscheidung zum SCLC besonders in Biopsien ohne Immunhistochemie oft nicht möglich ist. Während bisher die SCC-Diagnose vor allem einen Ausschluss einer Reihe von Therapien bewirkte, gibt es erstmals Hoffnung für neue Therapien beim SCC. Die Amplifikation des FGFR1 im SCC kann mit einem neuen Inhibitor behandelt werden (Phase-1-Studien sind im Laufen), die Mutation von DDR2 erlaubt ebenfalls eine zielgerichtete Therapie.

Bei den Adenokarzinomen (AC) wurde die seit 1999 gültige Unterteilung nach IASLC/ATS/ERS 2011 modifiziert (Tab. 2).
Diese Klassifikation ermöglicht eine morphologische Zuordnung von prognostischen und molekularen Parametern: Solide und mikropapilläre sowie muzinöse Karzinome sind aggressiver und haben unabhängig vom Stadium eine schlechtere Prognose. Die Inzidenz für Mutationen des EGF-Rezeptors ist in azinären und papillären Karzinomen deutlich höher, während die EML4-ALK-Inversion bevorzugt in soliden und mikropapillären Adenokarzinomen mit muzinöser Komponente vorkommt. Es ist zu erwarten, dass weitere molekulare Veränderungen ebenfalls mit phänotypischen Merkmalen korrelieren.

Biopsiediagnostik

Die bisherigen Klassifikationen waren hauptsächlich auf die Diagnostik von Resektaten ausgerichtet, während die Biopsiediagnostik nicht berücksichtigt wurde. Die neue Klassifikation hat nunmehr auch Regeln für die Biopsiediagnostik vorgeschlagen, womit die nichtoperable Mehrzahl der Lungenkarzinome klar definiert werden kann. Zusätzlich wurde erstmals die Expression von Markern für die Differenzierung mittels Immunhistochemie in die Differenzialdiagnose eingebaut. Dies ist insofern von Bedeutung, weil durch Artefakte beim Biopsieren Differenzierungsmerkmale nicht immer erkennbar sind. Für die Biopsiediagnostik wurde folgendes Stufensystem vorgeschlagen:

1. definitive Diagnose möglich (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom)

2. definitive Diagnose nur mithilfe von immunhistochemischer Markerexpression möglich (TTF1+, CK7+ Adenokarzinom; p63/p40+, CK5/6+ Platten­epithelkarzinom)

3. definitive Zuordnung nicht möglich, NSCLC nicht weiter spezifizierbar (NOS = not otherwise specified)

4. Differenzialdiagnose unmöglich, Karzinom nicht weiter zu differen­zieren (SCLC?, NSCLC?, Metastase?)

Durch den Einsatz von Markern sollte die Kategorie des NSCLC-NOS sehr klein gehalten werden (bei uns unter 1 %) und der Klinik eine klare Diagnose gegeben werden können.

Das großzellige Karzinom (LC) war bisher eher eine Art von Sammeltopf, wohin undifferenzierte Karzinome platziert wurden. Seit der Möglichkeit, immunhistochemische Charakteristika für die Diagnostik miteinzubeziehen, ist ihr Anteil deutlich gesunken (bei uns ca. 4 %). In einer Biopsie kann das LC nicht diagnostiziert werden, da es eine Ausschlussdiagnose darstellt, und dementsprechend immer der gesamte Tumor untersucht werden muss. Beim LC gibt es keine Untergruppen. Biologisch und genetisch ist das LC als ein Karzinom aufzufassen, das vor der Differenzierung in SCC oder AC stehen geblieben ist. Bezüglich der Therapie äußert sich dies in einem Ansprechen eines Teils der LC auf cisplatinbasierte Therapie und dem gelegentlichen Nachweis von EGFR-Mutationen. Andere LC verhalten sich biologisch wiederum wie SCC.

Das großzellig neuroendokrine Karzinom (LCNEC) ist ein hoch aggressives Karzinom, dessen endgültige Einordnung und Therapie noch nicht entschieden ist. Es ist durch ein neuroendokrines Baumuster charakterisiert, exprimiert neuroendokrine Marker und kann Hormone produzieren und sezernieren. Ein Ansprechen auf Chemotherapie wie beim SCLC ist in einigen Fällen gegeben, bei anderen wurde kein Ansprechen berichtet. Die IASCL versucht seit einigen Jahren, eine Multicenterstudie zu diesem Karzinom zu initiieren, bislang sind aber keine Informationen verfügbar. Durch die Gruppierung unter die NSCLC wird von den meisten Onkologen eine Strategie wie bei den übrigen NSCLC bevorzugt: Operation wenn möglich, Chemo- und Strahlentherapie als zweite Option. Beim LCNEC sind derzeit keine Therapietargets identifiziert worden: Sie sind negativ für EGFR-Mutationen und EML4-ALK-Inversion.

Das hellzellige Karzinom ist ein seltenes Lungenkarzinom. Wesentlich häufiger sind Metastasen eines hellzelligen Nierenzellkarzinoms. Die Unterscheidung beider Entitäten kann gelegentlich sehr schwer sein. Sowohl der Primärtumor in der Lunge als auch Nierenkarzinommetastasen zeigen große Tumorzellen mit hellem Zyto­plasma. Histochemische und immunhistochemische Besonderheiten erlauben aber in diesen schwierigen Fällen die Separation: Lipidspeicherung im Nierenzellkarzinom, Expression von RCC und anderen nierenkarzinomspezifischen Markern helfen in der Differenzialdiagnose. Bio­logisch handelt es sich beim hellzelligen Karzinom um einen Tumor mit einer ähnlichen Prognose wie SCC. Die Therapie ist analog den anderen NSCLC.

Das großzellige Karzinom vom rhabdoiden Typ ist ein weiteres seltenes Lungenkarzinom. Seinen Namen hat es von zyto­plasmatischen eosinophilen Einschlussstrukturen, die an die Einschlusskörperchen des Rhabdomyosarkoms erinnern. Die Zellen sind groß, erinnern gelegentlich an deziduoide Tumoren. Im rhabdoiden Karzinom bestehen diese Einschlusskörperchen aber aus Viment­infilamenten. Die Prognose ist eher schlecht, das Karzinom zählt zu den hoch aggressiven Lungenkarzinomen.

Das lymphoepitheliomartige Karzinom (LEC) ist ebenfalls durch große Tumorzellen charakterisiert. Daneben ist das zweite Charakteristikum eine dichte Infiltration durch Lymphozyten, die gelegentlich die Tumorzellen extrem überlagern und dadurch zu Fehldiagnosen führen können (besonders in der Gefrierschnittuntersuchung). Die im Hintergrund liegenden netzigen epithelialen Tumorzellverbände können in diesem lymphozytischen Infiltrat oft nur mithilfe der immunhistochemischen Darstellung durch Zytokeratinantikörper dargestellt werden. Bei den LEC ist wie auch im oberen Respirationstrakt (Kopf-Hals-Tumoren) die Dichte der Lymphozyteninfiltrate ein biologischer Indikator: Dichte Infiltrate – bessere Prognose, weniger dichte Infiltrate – schlechtere Prognose. Die Lymphozyten gehören zumeist der B-Zell-Reihe an, selten den T-Lymphozyten.

Das basaloide Karzinom der Lunge gehört zu den hochmalignen Karzinomen. Mit und ohne Chemotherapie ist die Zwei-Jahres-Überlebensrate bei weniger als 50 %. Charakteristisch ist die basaliomartige Struktur: Zell- und Kernpallisaden in den äußeren Schichten der Zellnester und ungeordnete Struktur der Zellen gegen das Zentrum der Nester. Bei niedriger Vergrößerung erinnern diese Tumoren manchmal an neuroendokrine Karzinome, bei stärkerer Vergrößerung an SCC. Sie sind jedoch negativ auf hochmolekulare Zytokeratine und neuroendokrine Marker und fallen durch eine hohe Mitoserate auf.

Unter sarkomatoiden Karzinomen fasst man eine Gruppe von Karzinomen zusammen, die sich durch eine sarkomartige Morphologie auszeichnen. Dazu gehören spindelzellige und riesenzellige Karzinome, Mischungen aus einem oder beiden dieser vorigen Typen mit klassischen NSCLC sowie das pulmonale Blastom und das Karzinosarkom. Allen ist eines gemeinsam: Sie sind hochmaligne und aggressiv und haben eine sehr schlechte Prognose.

Das spindelzellige Karzinom erinnert morphologisch an ein Leiomyosarkom. Die Karzinomzellen können neben Zytokeratinen (niedrig molekular) auch Muskelmarker wie Glattmuskelaktin exprimieren. Bei diesem Karzinomtyp sind praktisch alle Zellen in eine epithelial-mesenchymale Transition (EMT) gegangen. Dadurch erklärt sich auch die Aggressivität, da diese Karzinomzellen sich besonders gut und rasch ausbreiten und metastasieren können.

Das riesenzellige Karzinom ist wahrscheinlich das aggressivste Karzinom der Lunge überhaupt. Die Patienten, die uns bekannt sind, sind trotz intensivster Therapie alle innerhalb von sechs Monaten mit ausgedehnten Metastasen verstorben. Hier ist es die äußerst geringe Kohäsion der Tumorzellen, die ihre Infiltration und Metastasierung begünstigt. Charakteristischerweise finden sich in diesem Karzinom zahlreiche (>10 %) einkernige und mehrkernige Riesenzellen, diese Zellen sind größer als 35 µm, viele erreichen Durchmesser von 200 µm. In den von uns gesehenen Fällen fanden sich Koexpressionen von Zytokeratin und Vimentin.

Das pleomorphe Karzinom ist definiert als eine Mischung aus spindelzelligem und/oder riesenzelligem Karzinom mit anderen NSCLC (AC, SCC). Prognostisch sind sie hochmaligne Karzinome. Noch schlechter ist die Prognose nur dann, wenn der riesenzellige Anteil sehr groß ist – dann gilt die Prognose dieses Anteils.

Das pulmonale Blastom ist ein Mischtumor, bestehend aus einem Adenokarzinom vom fetalen Typ, eingebettet in einem unreifen fetalen Lungenstroma. Zumeist ist dieses Stroma benigne, während das AC metastasiert. Es gibt jedoch auch seltene Übergangsformen: Das Stroma zeigt Atypien, oder das Stroma ist maligne (sehr selten), z. B. mit einem Leiomyosarkomanteil. Dann können beide Anteile metastasieren – allerdings getrennt. Das klassische pulmonale Blastom ist prognostisch bei den Adenokarzinomen anzusiedeln.

Das Karzinosarkom ist ein hochmaligner Mischtumor der Lunge. Er besteht aus einem NSCLC (AC, SCC; LC) und einem Sarkom. Dieser letztere Anteil sollte heterolog sein: Osteosarkom, Chondrosarkom, Rhabdomyosarkom – Leiomyosarkom zählt nicht dazu, da dieses Element bei den pleomorphen und spindelzelligen Karzinomen vorkommt. Wie Karzinosarkome generell, metastasieren die Komponenten zumeist unterschiedlich: lymphogen und hämatogen. Gelegentlich können in Karzinosarkomen auch Anteile eines kleinzelligen neuroendokrinen Karzinoms vorkommen. Dies ist der einzige Tumor, bei welchem die Diagnose beim Karzinosarkom bleibt.

Das adenosquamöse Karzinom ist ein hochmaligner Mischtumor, bestehend aus einer plattenepithelialen und einer adenomatösen Komponente. Grundsätzlich kann man gemischte Formen und Kollisionstumoren unterscheiden. Prognostisch hat dies aber keine Relevanz. Adenosquamöse Karzinome sind durchwegs periphere Karzinome. Sie entstehen nach unserem derzeitigen Wissenstand aus einer gemeinsamen Vorläuferpopulation.

Unter Karzinomen vom Bronchialdrüsentyp fassen wir Tumoren zusammen, die auch in den Speicheldrüsen vorkommen. In der Lunge sind dies ausnahmslos Karzinome im zentralen Bronchialsystem, d. h. in der Region, in welcher physiologischerweise Bronchialdrüsen vorkommen. Hierher gehören das Mukoepidermoidkarzinom, das adenoid-zystische Karzinom, das Azinuszellkarzinom und das myoepitheliale Karzinom. Prognostisch sind diese Karzinome sehr unterschiedlich zwischen niedrig bis hoch maligne zu bewerten.

Mukoepidermoidkarzinom, niedrig und hoch maligne: Beim Mukoepidermoidkarzinom unterscheiden wir eine niedrig und eine hoch maligne Variante. Beides sind zentrale Karzinome, die niedrig maligne Variante zeigt ein langsames Wachstum und späte Metastasierung. Sie kommt gehäuft auch im jungen Lebensalter, sogar bei Kindern, vor. Diese Form zeigt keine Assoziation zum Zigarettenrauchen. Therapeutisch genügt hier eine komplette Resektion, allerdings sollten zumindest die regionalen Lymphknotenstationen mit entfernt werden; eventuell könnte hier eine Strategie eines Sentinel-Lymphknotenstagings überlegt werden. In beiden Karzinomen kommen adenomatöse und plattenepitheliale Differenzierungen nebeneinander vor. Allerdings findet sich kaum eine Verhornung. Die hochmaligne Form kommt hauptsächlich im Erwachsenenalter vor und ist mit Tabakrauchen assoziiert. Diese Form ist gelegentlich nicht von einem adeno­squamösen Karzinom zu trennen, hier hilft oftmals nur noch die Lokalisation: peripher adenosquamöses oder zentral mukoepidermoides Karzinom.

Das adenoid-zystische Karzinom ist in der Lunge selten, häufiger sind Metastasen eines Speicheldrüsenkarzinoms. Es kann aber auch primär in der Lunge und in der Trachea vorkommen. Der Tumor infiltriert die Mukosa und breitet sich in die Umgebung aus. Mit seinem Hauptteil ist er meist jenseits der Knorpelspangen anzutreffen. Wie in den Speicheldrüsen produziert dieses Karzinom Proteine der Basalmembran, die in ein Zentrum abgelagert werden und ein Drüsenlumen imitieren. Dieses Karzinom metastasiert über die Lymphwege und zeigt sehr oft „Skip-Metastasen“: Zwischen dem Haupttumor und einer Mukosametastase können oft 5–10 mm normale Mukosa liegen. Dies ist wichtig, wenn eine Resektionsanalyse während der Operation durchgeführt wird. Hier sollten zusätzlich Mukosabiopsien entnommen werden.

Das Azinuszellkarzinom ist ein sehr seltenes Karzinom, das ebenfalls in den zentralen Bronchialstrukturen entsteht. Es imitiert Drüsenendstücke seröser Bronchialdrüsen und zeigt zusätzlich ein eosinophiles granuläres Zytoplasma. Prognostisch ist es unter die Karzinome mit intermediärer Malignität einzureihen, es wächst langsamer und metastasiert später, ähnlich dem adenoid-zystischen Karzinom.

Myoepitheliales Karzinom, niedrig und hoch maligne: Das myoepitheliale Karzinom zählt ebenfalls zu den Raritäten im Bronchialbaum. Es kann als reines Myoepitheliom vorkommen oder aus einem epithelialen Adenokarzinomanteil und einem myoepithelialen Anteil gemischt sein. Das Myoepitheliom ist prognostisch als ein niedrig maligner Tumor einzustufen, während das myoepitheliale Karzinom prognostisch einem Adenokarzinom entspricht. Die Diagnose ist mittels Immunhistochemie für myoepitheliale Marker zu bestätigen.

Die Karzinoide werden zusammen mit den beiden hoch malignen Formen, dem SCLC und dem LCNEC, in die Gruppe der neuroendokrinen Lungenkarzinome eingereiht. Wir unterscheiden das typische und das atypische Karzinoid, als niedrig und intermediär maligne Tumoren.

Das typische Karzinoid (TC) ist ein niedrig maligner Tumor, der sowohl zentral wie peripher vorkommen kann. Es zeigt eine typische neuroendokrine Struktur mit Rosetten und Trabekeln und exprimiert neuroendokrine Marker. Wie auch das atypische Karzinoid kann das TC Hormone, biogene Amine und Neurotransmitter produzieren und gelegentlich auch sezernieren. Dies führt dann zu einer (neuro-)endokrinen Symptomatik, wie z. B. Mb. Cushing bei ACTH-Freisetzung. TC – insbesondere zentrale Formen – manifestieren sich durch Bronchialobstruktion durch ihren endobronchialen Anteil. Sie metastasieren spät (ca. 7 Jahre nach Operation) und dann zumeist nur in die Lymphknoten.

Das atypische Karzinoid (ATC) besitzt eine intermediäre Dignität, zeigt etwas häufiger Lymphknotenmetastasen und kann auch durch systemische Metastasen den Patienten zum Tode bringen. Die wesentlichen Unterschiede zwischen TC und ATC sind die Mitosen (ATC &re; 2 bis 10/2 mm²) und Nekrosen, die ebenfalls für ein ATC sprechen. Hormonell ist das ATC gleich häufig aktiv wie das TC. Prognostisch ungünstig sind beim ATC Mitosen > 6/2 mm². Bei ATC mit einer Mitoserate von 10–15/2 mm² kommt man in eine Grauzone zum LCNEC. Nach der WHO-Klassifikation müssten neuroendokrine Karzinome mit einer Mitoserate von 11 und darüber bereits als LCNEC klassifiziert werden. Da bei LCNEC die Mitoserate aber üblicherweise > 30/2 mm² ist, sollten Karzinome in der Grauzone zwischen 11–15 Mitosen eher wie ATC behandelt werden, allerdings mit einem Kommentar versehen, in dem auf diese Grauzone in der Prognose hingewiesen wird.