Prognose und ICU-Aufnahmekriterien kritisch kranker Krebspatienten

Historische Perspektive: Noch vor zwei Jahrzehnten zeigten sich inakzeptabel hohe Mortalitätsraten bei kritisch kranken Krebspatienten. Insbesondere bei akutem respiratorischem Versagen mit invasiver Beatmung lag die ICU-Mortalität in etlichen Fallserien bei bis zu 90 %. Noch in den 1990er-Jahren beschrieben etliche Autoren das schlechte Outcome von Krebspatienten auf einer Intensivstation (Groeger et al., „Routinely providing mechanical ventilation to cancer patients may be inappropriately aggressive“¹; Brunet et al., „The combination of mechanical ventilation and haemodialysis is always associated with poor prognosis and therefore […] questionable“²).
Innerhalb der letzten 10 Jahre konnte eine eindrucksvolle Verbesserung der Prognose kritisch kranker Krebspatienten erreicht werden. Diese ist auf

1. eine verbesserte Patientenselektion,
2. allgemeine Fortschritte im intensivmedizinischen Management von Organdysfunktionen sowie
3. neue Erkenntnisse in Diagnose und Therapie der typischen Komplikationen des kritisch kranken Krebspatienten zurückzuführen. So konnte speziell bei den beiden häufigsten ICU-Aufnahmegründen von Krebspatienten, dem akuten respiratorischen Versagen und der schweren Sepsis/dem septischen Schock, aber auch bei akutem Nierenversagen mit Indikation für eine extrakorporale Therapie, neurologischen Komplikationen sowie sepsisunabhängiger Katecholaminpflichtigkeit, eine zum Teil erhebliche Mortalitätsreduktion erreicht werden³.

Allgemeine Erkenntnisse: Einer Vielzahl an Publikationen der vergangenen 10 Jahre, die sich mit der Prognose kritisch kranker Krebspatienten beschäftigt haben, sind – vereinfacht – zwei Aussagen gemein^4–7:

1. Das Überleben auf der Intensivstation korreliert mit dem Ausmaß des Organversagens beziehungsweise mit der Anzahl der betroffenen Organe („severity of illness“). Die ICU-Prognose scheint im Wesentlichen von der malignen Erkrankung unabhängig zu sein.
2. Die Prognose ICU-Überlebender scheint ausschließlich von der Grunderkrankung abzuhängen, wohingegen der Schweregrad der akuten Erkrankung während des ICU-Aufenthaltes keinen Einfluss auf die Langzeitprognose haben dürfte.

Einzelne Risikofaktoren: Faktoren, die in verschiedenen Untersuchungen mit einem schlechten ICU-Überleben von Krebspatienten vergesellschaftet sind, fasst Tabelle 2 zusammen. Für andere Risikofaktoren wie Neutropenie, autologe Blutstammzelltransplantation oder eine rezent verabreichte Chemotherapie wurde keine oder keine eindeutige Assoziation mit dem ICU-Überleben gefunden³.

Akutes respiratorisches Versagen: Beim akuten respiratorischen Versagen ist die Verbesserung der Prognose auf neue Diagnosealgorithmen (nichtinvasive Verfahren und fiberoptische bronchoalveoläre Lavage) und den Einsatz der nichtinvasiven Beatmung zurückzuführen^{8, 9}. Die Abbildung illustriert die Mortalitätsreduktion bei Krebspatienten mit respiratorischem Versagen und invasiver Beatmung. Lecuyer et al. berichteten im Jahr 2007 aus einem großen spezialisierten Krebszentrum eine Überlebensrate von geradezu sensationellen 68 % bei (nichtpostoperativen!) invasiv beatmeten Krebspatienten mit zumindest einem weiteren Organversagen¹⁰. Dieses Ergebnis mag für nichtspezialisierte Zentren nicht repräsentativ sein, zeigt jedoch eindrucksvoll, welche Erfolge bei entsprechender Expertise möglich sind. Nähere Informationen zum Management des akuten respiratorischen Versagens enthält der Beitrag von Thomas Staudinger.

Septische Komplikationen: Krebspatienten haben ein bis zu zehnfach erhöhtes Risiko für das Auftreten von septischen Komplikationen und werden im Vergleich zu nichtonkologischen Patienten signifikant häufiger aufgrund von septischen Komplikationen auf die Intensivstation aufgenommen. Bemerkenswerterweise treten diese während des Intensivaufenthaltes (also nach dem Aufnahmezeitpunkt) bei Krebspatienten nicht häufiger auf². Mehrere Studien konnten zeigen, dass die sepsisassoziierte Mortalität von Krebspatienten nach Einführung der Surviving-Sepsis-Campaign um absolut 15–17 % zurückgegangen ist und zum Teil auf dem Niveau von nichtonkologischen Patienten liegt^11–14. Zwar haben viele der in diesem „Bundle“ gemachten Empfehlungen mittlerweile aufgrund von widersprüchlichen Daten nicht mehr das höchste Evidenzniveau, dennoch empfiehlt es sich, Krebspatienten bis auf Weiteres nach den Kriterien der genannten Kampagne zu behandeln. Interessanterweise dürfte weder das Vorliegen einer Neutropenie noch einer rezent stattge­habten Chemotherapie die Prognose der Sepsis beeinflussen, wobei das Vorliegen einer Bakteriämie sogar einen protektiven Effekt zu haben scheint¹⁵.

Einfluss des „case volume“¹⁶: Die Mortalität von Krebspatienten mit akutem respiratorischem Versagen und septischen Komplikationen ist abhängig von der Anzahl der mit diesen Diagnosen pro Jahr behandelten Patienten auf einer jeweiligen ICU (= „volume dependent“). So genannte „High-Volume-ICU“ befinden sich im Vergleich zu „Low-Volume-ICU“ vermehrt an Universitätskliniken und Häusern, die über eine Abteilung für Hämatologie und/oder Onkologie verfügen. Diese Tatsache muss bei der Bewertung von Studien zum Thema berücksichtigt werden, da diese oft aus hochspezialisierten Zentren stammen. Zwar wurden rezent ermutigende Ergebnisse aus nichtspezialisierten Zentren berichtet, jedoch zum Teil auch nach wie vor inakzeptabel hohe Mortalitätsraten. Es sollte versucht werden, diese offensichtliche Diskrepanz durch geeignete edukative Maßnahmen zu beheben. In komplexeren Fällen wird jedoch nach wie vor der Transfer betroffener Patienten in eine Spezialklinik zu erwägen sein.

Unterschiede zu nichtonkologischen Intensivpatienten: In einer großen intensivmedizinischen Untersuchung an europäischen Intensivstationen war das Ausmaß der akuten Organdysfunktionen zum Zeitpunkt der ICU-Aufnahme bei Patienten mit soliden Tumoren und nichtonkologischen Patienten vergleichbar. Sie waren allerdings älter und wurden häufiger zur postoperativen Betreuung und aufgrund von septischen Komplikationen aufgenommen. Im Gegensatz dazu waren Patienten mit hämatologischen Erkrankungen im Vergleich zu nichtonkologischen Patienten zum ICU-Aufnahmezeitpunkt deutlich „kränker“, wurden häufiger aus internistischen Gründen und aufgrund von Sepsis aufgenommen und boten häufiger Organversagen („acute respiratory distress syndrome“ [ARDS], akutes Nierenversagen, Katecholaminpflichtigkeit) sowie Zytopenien. Die Mortalität von hämatologischen Patienten lag deutlich über der von nichtonkologischen Patienten, was für Patienten mit soliden Tumoren nicht zutraf. Jedoch hatten sowohl Patienten mit soliden Tumoren als auch hämatologischen Erkrankungen eine im Vergleich zu nichtonkologischen Patienten deutlich höhere Mortalität bei Auftreten eines Multiorganversagens (≥ 3 Organe).

Schwierige individuelle Prognoseabschätzung

Trotz aller Erkenntnisse zu verlaufsbestimmenden Faktoren bestehen nach wie vor beträchtliche Unsicherheiten bei der Abschätzung der individuellen Prognose. Thiéry et al. evaluierten in einem Schwerpunktzentrum (8 hämatologische und 3 onkologische Stationen, insgesamt 330 Betten, ungefähr 130 Intensivstationsaufnahmen von Krebspatienten pro Jahr) prospektiv spezifische ICU-Triage-Kriterien bei Krebspatienten mit mindestens einem Organversagen. Von den 206 evaluierten Patienten wurden 101 (49 %) nicht auf die ICU aufgenommen, wobei jeweils etwa die Hälfte dieser Patienten als „too well“ oder „too sick“ für eine Intensivstation erachtet wurde. Beunruhigenderweise lag die 30-Tages-Mortalität bei den als „too well“ klassifizierten Patienten bei 22 %. Auf der anderen Seite lebten von den „Too sick“-Patienten nach 30 und 180 Tagen noch 26 % beziehungsweise 18 %. Die Autoren zogen den Schluss, dass die hauseigenen Triage-Kriterien überarbeitet und erweitert werden sollten¹⁷. Die Tatsache, dass sogar in hoch spezialisierten Zentren unter Verwendung von Standard Operating Procedures (SOP) eine Fehleinschätzung der klinischen Situation in bedeutsamem Ausmaß möglich ist, gibt berechtigten Anlass zur Sorge, dass es um diese Beurteilung in weniger spezialisierten Zentren noch schlechter bestellt sein könnte. Inwieweit in einzelnen Häusern ICU-Triage-Kriterien (auch für nichtonkologische Patienten) angewendet werden, und welchen Einfluss das jeweilige Vorgehen auf das Patienten-Outcome hat, ist nicht bekannt.

Der Entscheidungsprozess

Im Falle einer kritischen Erkrankung muss die Entscheidung für oder gegen die Transferierung eines Patienten auf eine Intensivstation oftmals unter großem Zeitdruck getroffen werden. Obwohl im Akutfall die zugrunde liegende Problematik oft nicht im Detail erfasst werden kann, muss rasch eine Entscheidung getroffen werden. Generell sollten zwei Aspekte geklärt werden:

• Erfordert das Ausmaß der Organdysfunktionen eine ICU-Behandlung und kann diese realistischerweise überlebt werden? Diese Fragen können im Zweifelsfall am besten vom erfahrenen Intensivmediziner beantwortet werden.
• Rechtfertigt die kurz-, mittel- und langfristige onkologische Prognose den Einsatz von mitunter aggressiven Behandlungsmaßnahmen, die sowohl den Patienten als auch sein Umfeld erheblich belasten können und noch dazu einen unklaren Ausgang haben? Diese Frage sollte möglichst kurzfristig vom behandelnden Krebsspezialisten beantwortet werden, das heißt, auch in ganz akuten Fällen und während der Nacht- und Wochenenddienste. Eine kurzfristig verfügbare dokumentierte Entscheidung über das Vorgehen durch den Behandelnden beziehungsweise den Patienten selbst kann unter Umständen hilfreich sein.

Aufnahmestrategie unter Berücksichtigung der Krebserkrankung: Jegliche Empfehlung zu ICU-Aufnahmekriterien kann lediglich eine grobe Orientierung darstellen, die im Einzelfall regelmäßig auf ihre Anwendbarkeit und Sinnhaftigkeit überprüft werden muss. Ein Abweichen von diesbezüglichen Empfehlungen kann im Einzelfall unter Umständen die bessere Lösung für Patienten und deren Umfeld darstellen.
Dennoch existiert für eine Reihe klinischer Situationen ein ausreichendes Maß an Daten, um im Falle von akuten Organdysfunktionen für oder gegen eine ICU-Aufnahme von Krebspatienten argumentieren zu können. Auf dem Boden der bestehenden Evidenz empfiehlt ein internationaler Expertenkonsensus, dem die Protagonisten der hämatoonkologischen Intensivmedizin angehören, das folgende Vorgehen:³

„Full-Code-Management“: Ein intensivmedizinisches Management ohne primäre Therapiebegrenzung („Full-Code“) kann für die in Tabelle 3 zusammengefassten Situationen empfohlen werden. Durch die kontinuierliche Verbesserung der Behandlungsoptionen und konsekutiv der Lebenserwartung bei etlichen Krankheitsentitäten ist zukünftig von einer Erweiterung dieser Indikationsgruppe auszugehen.

„ICU-Trial“: Ein „ICU-Trial“, also ein initiales „Full-Code-Management“, gefolgt von einer Reevaluation der intensivme­dizinischen Behandlungsindikation, hat möglicherweise bei Patienten Sinn, die oben genannte Kriterien nicht erfüllen, für die jedoch lebensverlängernde Therapieoptionen vorhanden sind, deren Ansprechen (noch) nicht absehbar ist. Lecuyer et al. konnten in einer prospektiven Untersuchung zeigen, dass bei akut schwerstkranken Patienten dieser Kategorie, das heißt bei invasiv Beatmeten mit Zwei- oder Mehrorganversagen, keines der klinischen Charakteristika zum Aufnahmezeitpunkt mit der Krankenhausmortalität korreliert, Letztere also nicht vorausgesagt werden konnte. Erst nach Tag 3 des ICU-Aufenthalts bestanden Unterschiede in der Anzahl der versagenden Organe (LOD-Score) zwischen Überlebenden und Nichtüberlebenden. Die Mortalität in dieser sehr kranken Patientengruppe lag bei hohen 80 %, wobei das Überleben derjenigen Patienten, die Tag 3 der Intensivtherapie überlebten, bei 40 % lag. Bemerkenswerterweise überlebte kein Patient, bei dem nach Tag 3 eine Therapieintensivierung (Intubation, Nierenersatztherapie, Vasopressoren) notwendig wurde¹⁰.
Zumindest zwei Erkenntnisse aus dieser Untersuchung sind von großer klinischer Relevanz: Erstens ist die Strategie, einen Krebspatienten mit unklarer Indikation für eine intensivmedizinische Therapie aufgrund der nicht abschätzbaren onkologischen Prognose „für ein bis zwei Tage auf der Intensivstation anzuschauen, um sich dann ja immer noch zurückziehen zu können“, denkbar schlecht. Denn der Verlauf von Patienten, die nicht innerhalb der ersten drei Tage unter voller Therapie versterben, zeichnet sich frühestens nach einem drei- bis besser noch fünftägigen „Full-Code-Management“ ab. Diese Zeitspanne sollte den Betroffenen also in jedem Fall gewährt werden, wenn die Entscheidung zur ICU-Aufnahme gefällt wurde. Und zweitens profitieren Patienten dieser Kohorte, die nach Tag 3 des ICU-Aufenthaltes ein zusätzliches Organversagen entwickeln, in der Regel nicht von einer der oben genannten Therapieeskalationen.

Keine bzw. keine forcierte Intensivtherapie: Nach derzeitigem Ermessen sollte in den folgenden Situationen keine routinemäßige bzw. forcierte Intensivtherapie (das heißt z. B. invasive Beatmung bei akutem respiratorischem Versagen) erfolgen,

• wenn keine lebensverlängernden onkologischen Therapieoptionen bestehen,
• wenn nach einer allogenen Knochenmarktransplantation eine unkontrollierte oder refraktäre Graft-versus-Host-Erkrankung besteht,
• wenn unter laufender onkologischer Therapie eine schlechte Lebenserwartung (< 1 Jahr) besteht,
• wenn der betroffene Patient innerhalb der letzten 3 Monate überwiegend bettlägerig war oder
• wenn er eine Intensivtherapie ablehnt.

ICU-Aufnahmen außerhalb der Routineindikationen? Die angeführten Szenarien lassen im klinischen Alltag in den meisten Fällen eine Zuordnung der Patienten zu, und die genannten Empfehlungen stehen auf einer soliden Evidenzbasis. In der klinischen Realität sind Intensivmediziner und Hämatoonkologen jedoch gelegentlich mit Fällen konfrontiert, die nicht den genannten Kategorien zugeordnet werden können. Auch wenn die zu erwartende Prognose in den meisten dieser Fälle vermutlich keine unreflektierte und ausufernde intensivmedizinische Behandlung rechtfertigt, reicht die Datenlage nicht aus, um pauschal eine ICU-Aufnahme beziehungsweise deren Ablehnung empfehlen zu können. Die folgenden Aufnahmekategorien sind daher bis dato nicht evaluiert, könnten aber bei der Beschreibung und Strukturierung der Problemstellungen hilfreich sein.

Wann auf die Intensivstation transferieren?

Sofern es die onkologische Prognose zulässt (siehe oben), sollten grundsätzlich alle Patienten mit manifester oder kurzfristig absehbarer Verschlechterung von Organfunktion(en) sowie Patienten mit instabilen Vitalparametern hinsichtlich einer intensivmedizinischen Betreuung evaluiert werden. Die Datenlage spricht eher für eine frühzeitige ICU-Übernahme von Krebspatienten, da bereits geringfügige Alterationen der Organfunktionen mit erhöhter Mortalität assoziiert sind und eine frühe Übernahme mit einem besseren Outcome vergesellschaftet zu sein scheint¹⁸. Es gibt Hinweise für die Effektivität einer frühzeitigen ICU-Übernahme bei Krebspatienten mit hypoxischem Atemversagen. Bereits der Bedarf einer Sauerstoffinsufflation mit einem Fluss > 1 Liter/min ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert und eine frühzeitige nichtinvasive Beatmung im intensivmedizinischen Setting kann aus heutiger Sicht die Intubation verhindern und die Mortalität reduzieren^{9, 19}. Außerdem ist die rasche Versorgung von Krebspatienten mit Sepsis nach den Prinzipien der Early-Goal-Directed-Therapy mit höheren Überlebensraten assoziiert²⁰. Hinsichtlich der Frage „Wie früh ist früh genug?“ lieferten Legline et al. ganz rezent sehr interessante Daten. In einer 1 : 1 gematchten Analyse zeigen die Autoren, dass eine frühe ICU-Aufnahme von Patienten mit Hochrisiko-AML (akute myeloische Leukämie), die zwar Abweichungen der physiologischen Parameter von der Norm, aber formal (noch) keine Organversagen aufwiesen, im Vergleich zu einer initialen Versorgung auf einer ­Normalstation mit einem deutlich besseren ICU-Überleben assoziiert war (79 vs. 65 %)²¹.
Die Umsetzung solcher (vielversprechender) „sehr früher“ Aufnahmestrategien hätte einen enormen Einfluss auf den Bedarf an Intensivkapazitäten und sollte im Rahmen von prospektiven Multicenterstudien evaluiert werden.
Zu guter Letzt sei erwähnt, dass möglicherweise auch die Einbeziehung eines Intensivmediziners in die Versorgung eines potenziell intensivpflichtigen Patienten auf der Bettenstation zu einem verbesserten Outcome führen könnte²². Für die routinemäßige Durchführung von ­intensivmedizinischen Maßnahmen, wie z. B. CPAP-Beatmung auf einer Normalstation, fehlt jedoch bis dato die wissenschaftliche Rechtfertigung^{22, 23}. Somit kann ein derartiges Vorgehen aus heutiger Sicht nicht empfohlen werden.

Welche Herausforderungen liegen vor uns?

Etliche Fragen im Zusammenhang mit kritisch erkrankten Krebspatienten sind bis dato nicht geklärt und zum Teil Gegenstand von laufenden Untersuchungen:³

1. Wie ist das Langzeit-Outcome insbesondere hinsichtlich qualitativer Parameter wie Lebensqualität und Funktionalität? Oftmals wird im Anlassfall von Patienten, Angehörigen, aber auch Pflegern und Kollegen befürchtet, dass primär das Leiden, nicht das Leben verlängert wird. Diese Sorge dürfte zumindest bei kurativen Therapieansätzen unberechtigt sein, jedoch könnte eine bessere Evidenzlage das Vertrauen aller Beteiligten in Aufnahme- und Therapieentscheidungen nachhaltig stärken. Die hoffentlich aufschlussreichen Ergebnisse einer großen, prospektiven, französischen Multicenterstudie zu diesem Thema werden in Kürze erwartet.
2. Wie effektiv ist die Kommunikation zwischen Intensivmedizinern und Hämatoonkologen? Diese Frage drängt sich insbesondere im Zusammenhang mit Transfer- und End-of-Life-Entscheidungen auf.
3. Welchen Einfluss hat das Fehlen einer Abteilung für Hämatologie und Onkologie auf das Outcome von Krebspatienten auf derIntensivstation?
4. Welchen Einfluss hat ein ICU-Aufenthalt auf den Verlauf der Grund­erkrankung, z. B. auf die Verabreichung von ausständigen Chemo­therapiezyklen?
5. Welche spezifischen Bedürfnisse haben Angehörige dieser Patienten?
6. Wie können die Übergänge von der Intensiv- zur Palliativmedizin optimiert werden?
7. Wie geschildert, besteht eine wachsende Evidenz hinsichtlich der Effektivität eines frühzeitigen ICU-Transfers vor allem beim akuten respiratorischen Versagen. Der optimale Transferzeitpunkt im Zusammenhang mit anderen Organdysfunktionen ist jedoch unklar.
8. Welche Bedeutung hat der Einsatz der nichtinvasiven Beatmung als so genannte „Ceiling-Therapie“ bei aufgrund der Gesamtsituation ausgesprochener Do-Not-Intubate-Order hinsichtlich Kurz- und Langzeitüberleben und vor allem der Lebensqualität?
9. Wie sicher und wie effektiv ist die Anwendung intensivmedizinischer Maßnahmen (beispielsweise einer nichtinvasiven Beatmung) auf einer Normalstation? Erste Studien zu dieser Frage brachten uneinheitliche Ergebnisse^{22, 23}.
10. Welchen Benefit hätte eine hämatoonkologische Intermediate-Care-Station?

Zusammenfassung

Die verbesserte Prognose von krebskranken Intensivstationspatienten ist durch allgemeine Fortschritte im intensivmedizinischen Management und durch spezifische Erkenntnisse und deren Anwendung zu erklären. Neben einer verbesserten Patientenselektion konnten Besonderheiten im Management einzelner Organversagen identifiziert werden. Außerdem müssen relativ häufig Komplikationen behandelt und Therapieformen eingesetzt werden, die ausschließlich bei Krebspatienten vorkommen. Die erfolgreiche Versorgung dieser zum Teil sehr komplexen Patienten erfordert einerseits ein spezifisches Grundwissen der Intensivmediziner und andererseits eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Hämatoonkologen. Im Lichte der bestehenden Evidenz ist eine generelle Zurückhaltung bei der intensivmedizinischen Behandlung von Krebspatienten nicht gerechtfertigt.