Therapie des Melanoms – wohin geht die Reise?

Immunonkologische Therapien und zielgerichtete Therapien haben das 3-Jahres-Überleben von Patienten im metastasierten Stadium des Melanoms entscheidend verbessert. Christian Plank präsentierte beim ASCO 2018 die 3-Jahres-Überlebensraten von Stadium-IV-Patienten und konnte zeigen, dass das Überleben von 12 % bei DTIC auf mittlerweile 59 % bei den Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab gesteigert werden konnte, knapp gefolgt von Nivolumab und Pembrolizumab mit etwas über 50 %.
Trotz aller Euphorie über die erreichten Überlebenszahlen darf jedoch nicht vergessen werden, dass 40–50 % unserer Patienten immer noch an der Erkrankung eines metastasierten malignen Melanoms versterben. Während zielgerichtete Therapien ein sehr rasches Ansprechen zeigen, die Überlebenskurven sich jedoch nach dem Meilenstein von 1 Jahr langsam nach unten bewegen und in einigen Fällen eine Plateaubildung erahnen lassen, zeigt sich bei der immunonkologischen Therapie nicht immer ein rasches Ansprechen, dafür jedoch eine Plateaubildung und die Chance eines längeren Überlebens. Gründe hierfür sind die primäre Resistenz, d. h. das fehlende Ansprechen innerhalb von 3 Monaten, aber im Besonderen auch die sogenannte sekundäre Resistenz, bei der es trotz Fortführung der Therapie zu einem Wirkungsverlust kommt. Dies lässt den Wunsch nach Kombinationen und neuen Strategien entstehen. Da dem körpereigenen Immunsystem in der Bekämpfung einer metastasierten Erkrankung heute die Hauptbedeutung zukommt, liegt in zukünftigen Therapien einerseits der Fokus auf Steigerung der Effektivität von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, andererseits aber auch in der Vernichtung des Tumors durch Therapiemöglichkeiten wie Chemotherapie, Strahlentherapie und zielgerichtete Therapien.

Immun- und zielgerichtete ­Therapie kombinieren

Ein erster Ansatz ist die Kombination von Immunonkologika und zielgerichteter Therapie. Die Rationale hierfür: Das rasche Ansprechen der zielgerichteten Kombinationen soll mit der klinisch signifikanten Ansprechdauer der Immuntherapie kombiniert werden. Immer mit dem Ziel, ein lang anhaltendes Ansprechen und damit ein verlängertes Überleben zu erreichen.
Dieser Aufgabe widmen sich zahlreiche klinische Studien, die BRAF- und MEK-Inhibitoren zusammen mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern kombinieren. Stellvertretend hierfür seien Kombinationen von Dabrafenib + Trametinib mit Durvalumab, Dabrafenib + Trametinib mit Pembrolizumab, Vemurafenib + Cobimetinib mit Atezolizumab und Dabrafenib + Trametinib mit Spartalizumab genannt.
Erste Daten zu diesen Kombinationen wurden von Reinhard Dummer beim AACR 2018 präsentiert: Es zeigten sich beeindruckende Ansprechraten, allerdings war die Patientenzahl gering.
Auch in Österreich wurde vor kurzem die Rekrutierung für zwei große Studien beendet, die einerseits Atezolizumab + Cobimetinib und Vemurafenib vs. Placebo + Cobimetinib und Vemurafenib vergleichen. Und auch Spartalizumab mit Dabrafenib + Trametinib vs. Placebo mit Dabrafenib + Trametinib wurden untersucht. Diese Phase-III-Studien konnten jedoch nur Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Melanom einschließen. In Österreich beträgt die Rate an BRAF-V600-mutierten Melanompatienten 40–50 %, was den Fokus aufgrund der medizinischen Notwendigkeit auch auf Patienten mit BRAF-Wildtyp richtet. Unter diesen Patienten gibt es einen Anteil von 20–25 % NRAS-mutierter Patienten, meistens Q61. Auf diese Patientengruppe fokussiert eine Phase-III-Studie, die den Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab mit Cobimetinib (MEK-Inhibitor) untersucht.

Optimale Sequenz: Nicht nur die Kombination der BRAF- und MEK-Inhibition mit Immun-Checkpoint-Inhibition wird untersucht, sondern auch die Sequenz der Anwendung. Ein BRAF-V600-mutierter Patient in metastasiertem Stadium hat heute sowohl die Möglichkeit einer BRAF- und MEK-Inhibition als auch die Möglichkeit von Checkpoint-Inhibitoren. Entscheidungshilfen wie rasche Krankheits­progression, LDH-Spiegel, Zahl der Metastasen-Lokalisationen, Vorhandensein von Hirnmetastasen oder Begleiterkrankungen spielen derzeit in der Entscheidung der interdisziplinären Tumorboards eine wichtige Rolle. Eine investigatorinitiierte Studie mit Namen SECOMBIT, die in Österreich rekrutiert, untersucht auch die Möglichkeit einer Sequenz dieser Therapien. So wird im Arm A der prospektiv randomisierten Phase-II-Studie zuerst die zielgerichtete Kombination Encorafenib + Binimetinib (Encorafenib ist ein BRAF-Inhibitor – Binimetinib ein MEK-Inhibitor) bis zur Progression gegeben und anschließend auf die Kombination Ipilimumab + Nivolumab umgestellt. In Arm B wird mit der Kombination Ipilimumab + Nivolumab in der zugelassenen Dosierung begonnen und bei Progression auf die zielgerichtete Behandlung mit Encorafenib + Binimetinib umgestellt. In Arm C wird mit Encorafenib + Binimetinib fix für 8 Wochen begonnen und dann auf die Kombination Ipilimumab + Nivolumab umgestellt bis zur Progression, anschließend erfolgt die Rückumstellung auf die zielgerichtete Therapie.

Immun- und Anti-Tumortherapien kombinieren

Ein weiterer Ansatz: die Kombination einer Strahlen- mit immunonkologischer Therapie. In einem von Lee et al. in Blood 2009 publizierten Versuch zeigte sich bei einem B16-Melanommausmodell bei funktionierendem Immunsystem ein deutlich verbessertes Ansprechen nach der Radiotherapie.1 Die Strahlentherapie kann im sog. Krebsimmunzyklus durch die Zerstörung von Tumorzellen zu einer erhöhten Ausschüttung von tumorassoziiertem Antigen und somit zu einer Steigerung der Immunantwort führen.²
Aber auch die Chemotherapie erfüllt durch die Zerstörung der Tumorzellen nicht nur den Zweck der Tumorreduktion, sondern auch die Möglichkeit einer Steigerung der Immunantwort.³ So gibt es derzeit klinische Studien einer Kombination von Carboplatin + Paclitaxel in Kombination mit Pembrolizumab beim metastasierten Melanom, aber auch Azacitidin in Kombination mit Pembrolizumab bei chemorefraktärem Kolorektalkarzinom.
Eine andere Möglichkeit der lokalen Tumorzerstörung und damit der Steigerung der Ausschüttung tumorassoziierter Antigene stellt die lokale Therapie mit immun­onkolytischen Viren dar. Beim metastasierten Melanom existiert mit Talimogen laherparepvec (T-VEC) für das inoperable Stadium IIIB–IV M1a (Haut- und Lymphknotenmetastasen) eine bereits zugelassene Behandlungsoption. Auch hier läuft eine Phase-III-Studie (Rekrutierungsphase abgeschlossen), die T-VEC intraläsional in Kombination mit Pembrolizumab vs. T-VEC-Placebo mit Pembrolizumab untersucht. Als Einschlusskriterium galt nicht nur das nichtresezierbare Stadium III, sondern auch das gesamte Stadium-IV-Melanom, wobei injizierbare Metastasen vorhanden sein mussten.

Weitere lokal anwendbare Substanzen sind in der Pipeline, wie z. B. 10 %iges Rose Bengal Disodium (PV-10), Coxsackie-Virus A21, Plasmid IL-12 und Elektroporation; darüber hinaus Toll-like-Rezeptor-(TLR-)Agonisten, STING-Agonisten etc. Insbesondere TLR-9-Agonisten stehen im Fokus. Die Rationale in diesen Studien ist nicht nur die direkte Zerstörung der Tumorzelle, sondern auch die Modulation des Tumormikromilieus mit besonderem Fokus nicht nur auf das adaptive, sondern auch das angeborene Immunsystem. In einer Phase-I/II-Studie führte die intratumorale Injektion des TLR-9-Agonisten Tilsotolimod in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit fehlendem Ansprechen auf einen PD-1-Inhibitor zu beeindruckenden Ansprechraten (Adi Diab, Poster ASCO 2018, Abstract 9515). Für einen weiteren TLR-9-Agonisten (SD-101) konnte eine Stimulation der plasmazytoiden dendritischen Zellen gezeigt werden. Zur Kombination von SD-101 mit Pembrolizumab wurden erste beeindruckende Daten von Alexander Menzies beim ASCO 2018 präsentiert.

Verschiedene Checkpoints kombinieren

Eine weitere Möglichkeit, die Effektivität von Checkpoint-Inhibitoren zu steigern, ist die Kombination mit weiteren Checkpoints. Und hier sind die Checkpoints LAG-3, GITR, OX40, CD137, CD27 und weitere in den Fokus gelangt. Rationale hinter diesen Kombinationen ist, wie von Paolo Ascierto beim ASCO 2018 gezeigt, einen sogenannten „immune-desert tumor“ oder einen „immune-excluded tumor“ in einen inflammierten Tumor umzuwandeln.

LAG-3: Für den Checkpoint LAG-3 wurde gezeigt, dass die Expression von LAG-3 die immunonkologische Antwort limitiert und auch zur sekundären Resistenz beiträgt.4 Erste Daten zur Effektivität des Anti-LAG-3-Antikörpers Relatlimab in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit sekundärer Resistenz auf einen PD-1- oder PD-L1-Antikörper wurden von Paolo Ascierto am ESMO 2017 präsentiert. Durch die Zugabe des Anti-LAG-3-Antikörpers zeigte sich nochmals die Möglichkeit eines Ansprechens, abhängig von der LAG-3-Expression. Die Daten einer entsprechenden Phase-II-Studie mit Relatlimab in Kombination mit Nivolumab bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom befinden sich in der Interimsanalyse; im Anschluss ist eine Phase-III-Studie geplant. Weitere Anti-LAG-3-­Antikörper (z. B. LAG-525, MK4280, REGN3767, DGD013, TSR-033, BI754111, IMP321 etc.) werden aktuell in Phase-I-, seltener in Phase-II-Studien untersucht.

GITR ist ein kostimulatorischer aktivierender Rezeptor, der bei T-Zell-Aktivierung exprimiert wird. Dieser Rezeptor findet sich gehäuft auf regulatorischen T-Zellen. Die Rationale für einen Anti-GTIR-Agonisten besteht in einer Reduzierung der durch regulatorische T-Zellen mediierten immunologischen Suppression der T-Effektor-Zellen. Frühe Studien zu diesem Antikörper mit oder ohne PD-1-Antikörper-Therapie sind im Laufen.

ICOS: Ein weiterer möglicher Ansatz ist auch die Stimulation eines Agonisten. Der „inducible T-cell co-stimulator“ (ICOS) ist verantwortlich für ein kostimulatorisches Signal auf der T-Zelle. Präklinische Studien haben eine Tumorreduktion in ICOS-positiven Zellen gezeigt, wenn sie mit einer Monotherapie oder in Kombination mit einem Anti-PD-L1-Antikörper behandelt wurden. Natürlich sind alle Studien mit superagonistischen Antikörpern seit der klinischen Prüfung von TGN1412 erst wieder im Aufbau. Zur Erinnerung: Der CD28-Superagonist befand sich in einer First-in-man-Studie im Vereinigten Königreich, bei der 6 gesunde Probanden den humanisierten monoklonalen Antikörper TGN1412 erhielten. Bei allen Probanden kam es bereits kurz nach der Gabe von TGN1412 zu einer akuten massiven Freisetzung von immunologischen Botenstoffen in Form eines sogenannten Zytokinsturms. Diese schwere lebensbedrohliche Entgleisung des Immunsystems machte eine intensivmedizinische Betreuung der Studienteilnehmer erforderlich und führte zu einer Rückführung in die präklinische ­Phase (Quelle: Paul-Ehrlich-Institut vom 11. 05. 2012).
Die Monotherapie mit dem ICOS-Agonisten JTX-2011 und auch die Kombination mit Nivolumab wurden beim ASCO 2018 von Timothy Yap demonstriert. Aber auch das kostimulatorische Signal von CD27 wurde als mögliches Ziel ins Auge gefasst. CD27 gehört zur TNF-Rezeptor-Superfamilie und ist notwendig für die Initiierung und das Anhalten einer T-zellulären Immunität. Es bindet an den Liganden des CD27 und hat eine entscheidende Rolle in der Regulation der B-Zell-Aktivierung und Immunglobulin-Synthese. Kalyan präsentierte am ASCO 2018 erste Daten zu Varlilumab in Kombination mit Nivolumab.

Beim Metabolismus ansetzen

Einen weiteren möglichen Ansatzpunkt bietet auch der Metabolismus. Trotz einer guten Rationale für die IDO-Hemmung (das IDO1-Enzym inhibiert den Tryptophan-Stoffwechsel und somit die T-Zell-Funktion durch die Produktion von immunsuppressivem Kynurenin und weiterer Metaboliten) war die Phase-III-Studie zu Epacadostat + Pembrolizumab vs. Pembrolizumab allein eine negative Studie. Hatten die Phase-I- und -II-Studien noch beste Daten gezeigt, so fand sich in der Phase III weder für das progressionsfreie Überleben (HR = 1,00) noch für das Gesamtüberleben (HR = 1,13) ein positiver Effekt. Aus diesem Grund wurden alle weiteren Studien (Nivolumab + Epacadostat, Pembrolizumab + Indoximod) gestoppt. Auch HDAC-Inhibitoren (z. B. Entinostat + Pembrolizumab) sind in Erprobung.
Es sind in diesem Bereich auch Triplet-Kombinationen angedacht (HDAC-Inhibitoren + Anti-PD-1-Antikörper + Anti-LAG-3-Antikörper). Eine weitere Möglichkeit stellt die Substanz NKTR-214 dar. Diese Substanz aktiviert vorzugsweise die T-Effektorzellen und natürliche Killerzellen. Diab et al. präsentierten beim ASCO 2018 erste Ergebnisse zur PIVOT-02-Studie bei Patienten mit metastasiertem Melanom, Nierenzellkarzinom und nichtkleinzelligem Lungenkarzinom. Hierbei zeigten sich gute Ansprechraten in den genannten Indikationen.
Ein weiterer Ansatzpunkt ist der Metabolismus in den Tumorzellen und Immunzellen im Tumormikromilieu. Sowohl der Glukosemetabolismus als auch der Lipidstoffwechsel, der OXPHOS-Metabolismus und auch der Metabolismus des Adenosinstoffwechsels werden in den Fokus gerückt werden (Paolo Ascierto, ASCO 2018).

Resümee

Entscheidend wird in allen Überlegungen sein: „to make a cold tumor a hot tumor“. Wie dies gelingen wird, hängt von den Kombinationsmöglichkeiten, insbesondere aber von der Toxizität der einzelnen Substanzen sowie deren Kombinationen ab.
Die Zukunft in der Behandlung des metastasierten malignen Melanoms wird nicht nur in der Kombination verschiedenster Substanzen, sondern auch in der interprofessionellen Zusammenarbeit im Management von deren Nebenwirkungen liegen – immer mit zentralem Blick auf den Patienten und seine individuellen Bedürfnisse im Rahmen der Erkrankung. Es werden nicht nur die eingesetzten Medikamente und ihre Kombinationen von Tragweite sein, sondern auch ärztlich empathische, pflegerische, psychoonkologische und Spiritual-Care-Aspekte sowie sozialmedizinische Unterstützung. All das wird dazu beitragen, das längere Überleben unserer Patienten bei guter Lebensqualität zu ermöglichen.