Vielversprechende Daten zur Erhaltungstherapie und zu neuen Substanzen – Multiples Myelom

Bortezomib-basierte Therapie vor und nach autologer Stammzelltransplantation

Eine Phase-III-Studie der italienischen Myelom-Studiengruppe GIMEMA untersuchte das Behandlungskonzept mit VTD (Bortezomib = Velcade®, Thalidomid, Dexamethason), das für 3 Zyklen als Induktionstherapie bei unbehandelten Patienten mit MM im Alter unter 65 Jahren eingesetzt wurde. Im Anschluss erfolgte eine Tandem-Transplantation, gefolgt von zwei weiteren Zyklen VTD als Konsolidierung. Im Vergleichsarm wurde anstelle von VTD nur TD eingesetzt (Cavo, ASH Abstract #42). Diese Studie zeigte, dass durch VTD sowohl die Remissionsraten (inklusive komplette Remissionen: 71 % nach Konsolidierung) erhöht als auch die progressionsfreie Überlebenszeit (68 % nach 3 Jahren; Abb. 1) verlängert werden können. Bedeutsam ist auch die Beobachtung, dass dieser therapeutische Vorteil auch bei der prognostisch ungünstigen Subgruppe der Patienten mit Translokation t(4;14) beobachtet wurde.

Lenalidomid als Erhaltungstherapie verlängert die Zeit bis zur Progression

Melphalan/Prednison (MP) plus Lenalidomid (Revlimid®, R) beim älteren Myelompatienten (MM-015): In diese randomisierte Phase-III-Studie wurden 459 Patienten aufgenommen und entweder mit MP, MPR, oder MPR+R (als Erhaltungstherapie) behandelt. Durch MPR+R wurde eine signifikante Verbesserung der Remissionsrate (77 % gegenüber 50 % bei MP) einschließlich der CR-Rate (16 % versus 4 %) erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 31 Monate im MPR+RArm und war damit signifikant länger als bei MP (13 Monate) und MPR (ohne anschließende Erhaltung, 14 Monate). Durch die R-Erhaltungstherapie wurde somit das Risiko der Progression um 60 % reduziert (Palumbo, ASH 2010, Abstract #622).

US-Studie CALGB 100104: Diese Studie untersuchte an 568 Patienten die Lenalidomid- Erhaltungstherapie nach einer autologen Stammzelltransplantation (Beginn nach etwa 100 Tagen in der Dosis von 10 mg Lenalidomid täglich; Dosiserhöhung auf 15 mg täglich nach 3 Monaten). Die Zeit bis zur Krankheitsprogression wurde durch Lenalidomid signi – fikant verlängert (median 42,3 Monate vs. median 21,8 Monate unter Placebo; Abb. 2). Nach kurzer Beobachtungszeit ergibt sich bislang kein Unterschied im Gesamtüberleben. Hinsichtlich der Verträglichkeit war unter Lenalidomid hauptsächlich eine Neutropenie (44 % der Patienten; nur 8 % bei Placebo) zu beobachten (McCarthy, ASH 2010, Abstract #37).

Französische IFM-2005-02-Studie: In dieser Studie an 614 Patienten wurde Lenalidomid zunächst als Konsolidierung nach Stammzelltransplantation verabreicht (zwei Zyklen mit 25 mg täglich an den Tagen 1–21 eines 4-Wochen Zyklus), im Anschluss erfolgte die Randomisierung zwischen Lenalidomid (10 bis 15 mg täglich) oder Placebo bis zum Rezidiv. Lenalidomid-Erhaltung führte zu einer Verbesserung der progressionsfreien Überlebenszeit (median 42 Monate) gegenüber Placebo (median 24 Monate). Die Gesamtüberlebenszeit ist bislang nicht signifikant unterschiedlich (88 % nach 3 Jahren mit Lenalidomid-Erhaltung gegenüber 80 % bei Placebo). Bedeutsam war die Beobachtung, dass der positive Effekt der Lenalidomid-Erhaltungstherapie unabhängig vom Remissionsstatus nach Transplantation war. Ebenso konnte die Verlängerung der progressionsfreien Zeit auch unabhängig vom Beta-2-Mikroglobulin oder dem Chromosom-13-Status beobachtet werden (Attal, ASH 2010, Abstract #310).

Subkutane Applikation von Bortezomib

Prof. Philippe Moreau, Nantes, präsentierte die Ergebnisse der prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie, die eine subkutane Gabe von Bortezomib mit der Standardapplikation (intravenös) bei Patienten mit rezidiviertem MM verglich. In beiden Behandlungsarmen wurde Bortezomib in der Dosis von 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (alle 3 Wochen) für 8 Zyklen eingesetzt (ASH 2010, Abstract #312).

Wichtige Studienergebnisse waren:

• Die Effizienz von Bortezomib war in beiden Studienarmen gleich: die Ansprechraten betrugen 46 % bei s.c. und i.v. Applikation; auch hinsichtlich TTP (Zeit bis zur Krankheitsprogression) sowie Gesamtüberleben ergaben sich keine Unterschiede zwischen dem s.c. und i.v. Behandlungsarm (mediane TTP: 10,4 vs. 9,4 Monate; 1-Jahres-Gesamtüberleben: 72,6 % vs. 76,7 %).
• Durch die subkutane Applikation von Bortezomib konnte eine deutliche reduzierte Rate an peripheren Neuropathien festgestellt werden (p = 0,04).
• Die subkutane Applikation weist darüber hinaus eine gute allgemeine Verträglichkeit auf (das Abwechseln der Applikationsstelle wird empfohlen).

Neue Therapieansätze

Mehrere wissenschaftliche Sitzungen widmeten sich dem Thema „Neue Substanzen in der Therapie des Myeloms“, wobei für die in der Tabelle genannten Medikamente besonders vielversprechende Ergebnisse berichtet wurden. Klinische Studien mit diesen Substanzen wurden bereits initiiert bzw. werden in Kürze zur Verfügung stehen. Es kann daher erwartet werden, dass das therapeutische Spektrum beim multiplen Myelom bald erweitert werden wird.