Vorwort: Klonale Evolution – Grundlage der Therapieresistenz maligner Erkrankungen

Klonale Evolution ist die Basis von Therapieresistenz maligner Erkrankungen, das gilt für solide Tumoren genauso wie für die Hämatologie. Moderne Technologieplattformen erlauben, die Kinetik klonaler Evolutionen nachzuzeichnen, wobei hier im klinischen Setting neben Bulk-Sequenzierungen im akademischen Setting zunehmend Einzelzell-RNA- und DNA-Sequenzierungen sowie zuletzt auch kombinierte Einzelzell-DNA-/RNA-Sequenzierung äußerst interessante Beobachtungen zur Polyklonalität maligner Erkrankungen ermöglicht haben. Hierbei ist die Erkrankung häufig primär klonal bereits verzweigt, wobei sich die Architektur in weiterer Folge unter Therapiedruck und aufgrund der genetischen Instabilität der Erkrankung weiterentwickelt. Für diesen Prozess spielen aber auch Signale aus der Tumor-Umgebung eine wichtige Rolle, da hierdurch zum einen immunologisch „sichtbare“ Klone eliminiert werden können und zum anderen entzündliche Signale des Microenvironments das Wachstum bestimmter Klone selektiv unterstützen sowie auch direkt genetische Instabilität fördern können.

Aus der klinischen Sicht sehen wir als Spiegel der klonalen Entwicklung der Erkrankung in der Regel von Therapielinie zu Therapielinie immer kürzere progressionsfreie Überlebenszeiten. Das kann zum einen daran liegen, dass das therapeutische Potential der nachgeordneten Therapie geringer ist, zum anderen spiegelt es aber auch die Tatsache wider, dass sich die Tumorzellen im Rahmen der klonalen Evolution der Erkrankung auch biologisch verändern und damit aggressiver und weniger sensitiv für Therapieeffekte sind. Unter dem Selektionsdruck der nacheinander angeordneten Therapielinien folgen diese grundsätzlich, wenn man so will, grundlegenden Mechanismen der Darwin´schen Evolutionstheorie.

Letztlich geht es um den common trunk der Krebserkrankung, den manche cancer stem cells (CSC) nennen. Der Begriff ist umstritten, aber es handelt sich um Zellen mit einem Erkrankungs-repopulierenden Potential, die sich im Verlauf der Erkrankung im Rahmen der klonalen Evolution genetisch verändern. Diese Zellen zu eliminieren, ist das Ziel kurativer Therapieoptionen.