Zulassungsstudie ERIVANCE BCC: Inhibition des Hedgehog-Pathway mit Vismodegib – Durchbruch im Management des fortgeschrittenen Basalioms

Beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Basaliom überzeugt der oral verfügbare SMO-Inhibitor Vismodegib in einer Phase-II-Zulassungsstudie mit hohen klinischen Benefitraten.

Konstitutionelle Pathway-Aktivierung: Beim Basaliom handelt es sich um den in der westlichen Welt am häufigsten diagnostizierten soliden Tumor (in den USA über 2 Millionen Fälle pro Jahr). Der Großteil der Betroffenen kann auf operativem Weg erfolgreich behandelt werden, für Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung gab es bisher allerdings keinen Therapiestandard.
Als möglicher Ansatzpunkt wurde der Hedgehog-Pathway identifiziert, der für die embryonale Entwicklung eine wesentliche Rolle spielt, beim Erwachsenen jedoch im Allgemeinen inaktiviert ist. „Patienten mit Basaliom zeigen in über 90 % eine Aktivierung“, berichtete Dr. Luc Dirix, Sint-Augustinus-Spital, Antwerpen, Belgien. Auslöser stellen dabei Mutationen der Proteine PTCH (Patch) bzw. SMO (smoothened) dar, deren Wechselspiel den Pathway steuert. Der SMO-Inhibitor Vismodegib wurde entwickelt, um die durch SMO ausgelöste Aktivierung des Hedgehog-Pathway zu antagonisieren. Überzeugende Ansprech – raten zeigte die Substanz im Rahmen der global durchgeführten Phase-II-Studie ERIVANCE BCC.

Tumorrückgang in den meisten Fällen: In der Studie erhielten zwei Kohorten mit metastasiertem bzw. lokal fortgeschrittenem Basaliom (mBCC bzw. laBCC) Vismodegib 150 mg/d bis zur Progression. Als primärer Endpunkt galt die objektive Responsrate, die bei mBCC mittels RECIST und bei laBCC anhand von Ulzeration und dem Durchmesser der Läsionen gemessen wurde.
„Laut unabhängigem Review wurde ein Ansprechen bei mBCC in 30,3 % und bei laBCC in 42,9 % erzielt“, berichtete Dirix. „Eine Krankheitsstabilisierung trat in 63,6 % bzw. 38,1 % ein.“ In beiden Kohorten betrug das progressionsfreie Überleben 9,5 Monate; eine Tumorschrumpfung wurde beim Großteil der Patienten verzeichnet (Abb.). 75 % erzielten einen klinischen Benefit (Respons plus Krankheitsstabilisierung über _ 6 Monate). Unter den Toxizitäten überwogen Muskelspasmen, Alopezie und Dysgeusie, die als Klasseneffekte zu werten sind, es wurden jedoch überwiegend milde bis mäßige Schweregrade verzeichnet.
„Vismodegib entspricht einem Durchbruch in der Therapie des fortgeschrittenen Basalioms“, betonte Diskutantin Dr. Caroline Robert, Institute Gustave Roussy, Paris. „Allerdings ist die Langzeitverträglichkeit nicht exzellent, weshalb die Suche nach Modalitäten für die optimale Erhaltungstherapie bei Hochrisikopatienten, wie etwa niedrigere Dosis oder sequenzielle Gabe, fortgesetzt werden sollte.“ Weitere Forschungsbereiche umfassen die neoadjuvante Anwendung und den Einsatz bei anderen Tumoren wie dem Pankreaskarzinom.

 A Pivotal Multicenter Trial Evaluating Efficacy and Safety of the Hedgehog Pathway Inhibitor Vismodegib in Patients With Advanced Basal Cell Carcinoma, L. Dirix

KOMMENTAR

Der Hedgehog-Signalweg ist ein Signaltransduktionsweg, durch den Zellen auf äußere Signale reagieren können. Der Signalweg ist nach seinem Liganden Hedgehog (Hh) benannt, einem Signalprotein, das als lokales so genanntes Morphogen eine wichtige Funktion einnimmt. Das Gen, das bei der Fruchtfliege für Hh kodiert, war unter den ersten als wichtig für die Embryonalentwicklung beschriebenen Genen. Es wurde von Christiane Nüsslein-Volhard erstmals beschrieben. Der Name Hedgehog (engl. für ‚Igel‘) rührt denn auch von dem „igelartigen“ Erscheinungsbild von Fliegenlarven her, welche eine Mutation in dem Gen für Hh trugen. Der Hedgehog-Signalweg wird aktiviert, wenn Hh an seinen Rezeptor patched (Ptch) bindet, wodurch das membranständige smoothened (Smo) aktiviert wird und dann ein Signal ins Zellinnere weiterleitet, in weiterer Folge kommt es über mehrere Zwischenschritte zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors Gli. Es war dann Heidi Hahn, die im weiteren Mutationen im Hh-Rezeptor patched mit dem Basalzellkarzinom (BCC) im Zusammenhang brachte und zeigen konnte, dass dies nicht nur in dem für BCC-prädisponierenden Gorlin-Syndrom essenziell ist, sondern auch in den wesentlich häufigeren sporadischen BCC die treibende Mutation darstellt. In den letzten Jahren wurde nun eine Reihe von so genannten Hh-Inhibitoren entwickelt, die in den meisten Fällen, wie auch Vismodegib, smoothened hemmen. Da das BCC in der Regel eine so genannte Oncogene- Addiction für die Signale des Hh-Pathways aufweisen, sind die therapeutischen Erfolge hervorragend. Aktuell wird es in der Regel nur bei ausgedehnten Befunden eingesetzt, für die Zukunft ist aber auch z. B. ein neoadjuvanter Ansatz vorstellbar.