PD-1 und PD-L1 als Prädiktoren für das Therapieansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren

Seit Juni 2018 empfiehlt die EMA die Anwendung von Atezolizumab und Pembrolizumab bei „Cisplatin-unfit“-Urothelkarzinom-Patienten in der Erstlinie nur noch bei hoher tumoraler PD-L1-Expression. Für SPECTRUM Pathologie nimmt Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Martin Pichler zu Aspekten der Testung von PD-1 und PD-L1 Stellung:

Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Martin Pichler: PD-L1 ist ein Zellmembran-ständiges Oberflächenmolekül, welches auf vielen Tumorzellen exprimiert wird und als Immun-Checkpoint-Molekül die Aktivierung von T-Lymphozyten (negativ) reguliert. Die Bedeutung von PD-L1 ist mit der Einführung der PD-1/PD-L1-ImmunCheckpoint-Hemmer aufgekommen. Initial wurde die PD-L1-Expression als insuffizienter Biomarker angesehen, um die Wirkung von PD-1/PD-L1-Hemmern vorauszusagen. So wurden PD-1/PD-L1-Immuncheckpoint-Hemmer zuerst in späten Therapielinien getestet und zugelassen und die Signale, dass PD-L1 als prädiktiver Biomarker nützlich sein könnte, als kontroversiell bzw. enttäuschend betrachtet.
Die Gründe dafür waren mannigfaltig, inkludierend die dynamische Expression von PD-L1, die intratumorale Heterogenität, methodische Inkonsistenzen und unterschiedliche Quellen der Testung (Primum-Metastasen/Biopsie/vor oder nach Chemotherapie etc.). Zunehmend hat sich aber gezeigt, dass es durch eine hohe PD-L1-Expression zu einer Anreicherung der Population zugunsten der Therapieresponder kommen kann. Der Durchbruch von PD-L1 als prädiktiver Biomarker kam sicherlich mit der positiven KEYNOTE-024-Studie. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass bei einer PD-L1-Expression > 50 % eine PD-1-gerichtete Monotherapie die zum damaligen Zeitpunkt (wir sprechen von weniger als zwei Jahren) Standard-Chemotherapie hinsichtlich des progressionsfreien und Gesamtüberlebens schlagen konnte. Dies war ein Meilenstein in der Behandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinoms. Auch wenn die PD-L1-Expression kein perfekter prädiktiver Marker (auch negative Tumoren sprechen manchmal auf die Therapie an und vice versa) ist, so stellt sie jedenfalls eine Möglichkeit der Anreicherung jener Patienten dar, die von der doch sehr teuren Therapie profitieren können. Beim Harnblasenkarzinom wurde zunächst weder in der Zweitlinientherapie auf PD-L1-Expression getestet, noch in der Erstlinientherapie. Überraschenderweise hat sich dann im Frühsommer dieses Jahres aufgrund von laufenden Phase-III-Erstlinienstudien die Situation ergeben, dass aufgrund von Sicherheitsbedenken bei PD-L1-negativen/schwach exprimierenden Patienten mit Urothelkarzinom die EMA wie auch die FDA eine Testung vorgegeben hat.

Ich würde sagen, die Onkologen/Urologen und die Pathologen sind dadurch wieder näher zusammengerückt. Plötzlich waren die klinischen Studiendaten und Behandlungsstrategien bei Harnblasenkarzinom-Patienten für die Pathologie wichtig, um zu verstehen, und stellten umgekehrt für die Kliniker das Basiswissen hinsichtlich der Testung von PD-L1-Expression, der unterschiedlichen Scoring-Systeme und der damit einhergehenden Schwierigkeiten. Beim Harnblasenkarzinom ist die PD-L1-Testung die bislang erste Biomarker-Anwendung für therapeutische Zwecke und hat der interdisziplinären Kommunikation zwischen den Fächern sicherlich gutgetan.
Der Kliniker sollte sich vom Pathologen eine möglichst rasche und, wenn möglich, automatische Testung mit für beide zugelassenen Antikörper (i.e. Atezolizumab und Pembrolizumab) erprobten Scores für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Urothelkarzinom erwarten dürfen.

Ähnlich wie beim Harnblasenkarzinom gibt es auch beim Nierenzellkarzinom Hinweise, dass ein PD-L1-hochexprimierender Tumor besser anspricht auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren als die PD-L1-negativen Tumoren. Hier müssen aber noch die endgültigen Studiendaten abgewartet werden bzw. der noch fehlende Zulassungsstatus der Checkpoint-Inhibitoren in der Erstlinienbehandlung durch die EMA.