Maßgeschneiderte Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Nierenzellkarzinome (NCC) gehören zu den häufigen urogenitalen Karzinomen, wobei die Inzidenz mit steigendem Lebensalter zunimmt und beim männlichen Geschlecht überwiegt. Im lokalisierten Stadium diagnostiziert und therapiert, ist die 5-Jahres-Überlebensrate mit 93 % sehr gut. Dies betrifft ca. zwei Drittel der Patienten (65 %). Im primär metastasierten Stadium, wie es bei 16 % der Patienten der Fall ist, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate mit 12 % deutlich schlechter.¹ Histologisch überwiegt das klarzellige Nierenzellkarzinom, daher liegt es nahe, dass es sich hierbei auch um den am besten untersuchten Subtyp handelt.² Nach einer langen Ära der Zytokintherapie wurde die Behandlung seit 2006 über eine Dekade durch die zielgerichteten Therapien geprägt und 2016 durch die Zulassung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CPI) ergänzt. Die raschen Entwicklungen der letzten Jahre haben Patienten und Behandlern neue Möglichkeiten gegeben, stellen jedoch aufgrund veränderter Nebenwirkungsprofile neue Anforderungen an die Versorgung. Auch wissenschaftlich wurden neue Fragen aufgeworfen, und optimaler Einsatz sowie Kombinationsmöglichkeiten der Therapeutika waren und sind bereits Thema zahlreicher Studien.

Die Säulen der Systemtherapie beim NCC

Die verschiedenen Therapieregime fußen auf 3 Säulen:

• Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) oder dessen Rezeptors (VEGFR), der seine antitumorale Wirksamkeit durch Hemmung der Neoangiogenese vermittelt. Basierend auf dem Funktionsverlust des Von-Hippel-Lindau-(VHL-)Proteins beim klarzelligen NCC kommt es zur Ausbildung von gefäßreichen Tumoren³, dies bildet gleichzeitig die Rationale für den Einsatz von VEGF/R-Inhibitoren.
• Inhibitoren von Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) steuern die metabolische Homöostase4 und können durch die Hemmung dieses Signalwegs das Wachstum der Tumorzellen blockieren.
• Immun-Checkpoint-Inhibitoren blockieren Immun-Checkpunkte, wie Programmed Death (PD) 1, dessen Liganden (PD-L1) oder Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen (CTLA-4), die in die Blockade von aktivierten T-Zellen eingreifen oder die Generierung einer neuen Immunantwort triggern und so zu einer antitumoralen Immunreaktion führen können.⁵

Bei aktuell 12 zugelassenen Substanzen, die mitunter innerhalb ihrer Wirkstoffklasse (Ipilimumab und Nivolumab) oder darüber hinaus (Lenvatinib und Everolimus) kombiniert werden können, gilt es, den Überblick zu behalten.

Individuelle Therapie: Patient im Mittelpunkt

Der Anspruch an eine individualisierte Medizin fordert den Behandler ebenso wie den Patienten und bedarf eines multi- und interdisziplinären Ansatzes. Neben rein medizinischen Gesichtspunkten, die die Auswahl des Therapieregimes betreffen und beeinflussen, muss auch stets die Lebenssituation des Patienten und seiner Angehörigen berücksichtigt werden. Nicht jeder Patient ist bereit, jedwede Toxizität zu Lasten der Lebensqualität zu tragen oder möchte weite Wege auf sich nehmen, um intravenöse Therapeutika zu erhalten. Und auch die beste Therapie nutzt nur wenig, wenn körperliche oder seelische Ereignisse die dadurch gewonnene Lebenszeit dominieren. Palliative und psychoonkologische Anbindung im Bedarfsfall und das regelmäßige Abfragen von therapie- oder erkrankungsassoziierten Beschwerden sollten integraler Bestandteil der individuellen Versorgung sein – ein Fokus aktueller klinischer Entwicklungen.

Maßgeschneidert: Was ist möglich?

Der wichtigste Schritt zur individualisierten Systemtherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom beinhaltet vor Beginn einer Erstlinientherapie die Risikoklassifizierung nach IMDC. Dieser unterteilt Patienten anhand klinischer und laborchemischer Parameter in ein güns­tiges, intermediäres und ungünstiges Risikoprofil.⁶ Hiervon abhängig erfolgt die Auswahl der eingesetzten Substanzen.

Erstlinientherapie

Günstiges Risikoprofil: In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) der ersten Generation ihren Stellenwert in dieser Situation haben. Sowohl Sunitinib als auch Pazopanib haben vergleichbare Wirksamkeit mit einer Ansprechrate von 25 % vs. 31 % und nahezu identischem Gesamtüberleben (HR: 0,91 [95%-KI: 0,76–1,08]) in der COMPARZ-Studie.⁷ Lediglich Sorafenib unterliegt den beiden genannten Substanzen, was die SWITCH-1- (PFS: 5,9 vs. 8,5 Mo.; HR: 1,19 [95%-KI: 0,97–1,47]; p = 0,9)⁸ und SWITCH-2-Studien (PFS: 5,6 vs. 9,3 Mo.; HR: 1,56 [95%-KI: 1,22–1,98]; p = 0,0017)⁹ jeweils zeigen konnten. Mit Tivozanib reiht sich eine weitere Substanz als Alternative zu Sunitinib und Pazopanib ein, die im Rahmen ihrer Zulassungsstudie eine Überlegenheit gegenüber Sorafenib (PFS 11,9 vs. 9,1 Mo.) zeigen konnte und sich im gleichen Wirksamkeitskorridor wie Sunitinib und Pazopanib bewegt.¹⁰ Die aktuelle Studienlage zeigt, dass die oben genannten Substanzen zusammen mit Bevacizumab beim günstigen Risikoprofil favorisiert eingesetzt werden sollten, nicht zuletzt vor dem Hintergrund, dass die Immuntherapeutika in der Erstlinientherapie ihr Potenzial vor allem im intermediären und ungünstigen Risikoprofil beweisen konnten.

Intermediäres und ungünstiges Risikoprofil: Zwei aktuelle Studien, CABOSUN und CA209-214, verglichen jüngst die Wirksamkeit von Cabozantinib bzw. der Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab gegenüber Sunitinib in der Erstlinientherapie bei Patienten mit intermediärem und ungünstigem Risikoprofil. Cabozantinib konnte hier bei einem Ansprechen von 20 % (vs. 9 %) mit einem signifikant besseren PFS von 8,6 vs. 5,3 Monaten aufwarten und hier auch einen Trend zur Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigen (HR 0,8).11 Der kombinierte Einsatz der Immuntherapeutika Ipilimumab und Nivolumab, dessen Zulassung in Europa im Januar 2019 für intermediäres und hohes Risiko erfolgte, ist vor allem deshalb von Interesse, da hier erstmalig eine deutliche Zunahme der kompletten Remissionsrate objektviert werden konnte (9 % vs. 1 %). Bereits in einer Zwischenanalyse konnte das Effektivitätspotenzial mit einer HR von 0,63 für das Gesamtüberleben und einem PFS von 11,6 vs. 8,4 Mo. dargestellt werden, insgesamt war auch das Gesamtansprechen auf die Therapie mit 42 % vs. 27 % signifikant höher.¹²

Zweitlinientherapie

Aktuell unterliegt die Therapielandschaft einem dynamischen Wandel. Mit der Zulassung von Ipilimumab + Nivolumab in der Erstlinie beginnt eine neue Ära der Behandlung, die von positiven Ergebnissen für Kombinationen von TKI + CPI flankiert wird und für weitere Veränderungen sorgen wird. Erste Daten zeigen, dass wir neue Biomarker zur Therapie­selektion benötigen, um die bestmög­liche Behandlungsstrategie auswählen zu können.
Daten zur Folgetherapie nach CPI sind aktuell noch anekdotisch und bedürfen der weiteren Testung. Die aktuellen Empfehlungen basieren auf der Effektivität der einzelnen Substanzen aus früheren Studien, die allerdings die Therapie nach TKI-Versagen untersuchten. Inwiefern diese Ergebnisse auf die Post-CPI-Therapie übertragbar sind und inwiefern die Art der Kombinationstherapie in der Vorbehandlung eine andersartige Folgetherapie benötigt, ist aktuell unklar. Durch die lange Halbwertzeit der CPI bleibt die Frage zur Sicherheit der zielgerichteten Substanzen nach vorheriger CPI-Behandlung aktuell offen. Zur Auswahl der Zweitlinie stehen aktuell keine objektivierbaren Auswahlkriterien zur Verfügung, der Einsatz richtet sich nach der Effektivität der Substanz und deren Verträglichkeit. Nivolumab, Cabozantinib und Lenvatinib + Everolimus gelten hier als präferierte Substanzen.^{13, 14}

Fazit

Die Möglichkeiten einer maßgeschneiderten Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom zielen aktuell vor allem auf die individuelle Risikosituation der Patienten ab, um den Erfolg einer Behandlung verbessern zu können. Gerade für die größt
e Gruppe, nämlich Patienten mit einem intermediären Risiko, ist die Identifikation neuer Marker relevant, da hier das Ansprechen auf TKIs und Immuntherapie sehr heterogen verteilt ist. Inwiefern hier eine weitere Differenzierung mittels PD-L1-Testung erfolgen kann, ist Gegenstand weiterer Untersuchungen. Gerade für die neuartigen Kombinationen werden wir aber auch weitere Marker benötigen. Molekulare Tumorboards könnten hier zukünftig neben klinischen auch individuelle molekulare Gegebenheiten in die Therapieplanung einbeziehen. Ein gutes Beispiel hierzu ist die BIONIKK-Studie (NCT02960906), die eine Stratifizierung der Behandlungsstrategie mittels molekularer Subgruppe durchführt. Welche Erfolge wir mit dieser Strategie verzeichnen können, bleibt abzuwarten. Die Studie zeigt aber auch, dass die nächste Studiengeneration die Chancen der molekularen Klassifizierung auch beim NCC erkannt hat.