Prostatakarzinom: Status quo beim PSA

Das Prostatakarzinom (PCa) ist der häufigste maligne Tumor des Mannes mit einer steigenden Inzidenz auch in Österreich.¹ Auch wenn die meisten Tumoren organbegrenzt diagnostiziert werden, werden 10–15 % in einem metastasierten Stadium detektiert, wo die definitive Heilung eine Rarität darstellt. Daher ist es entscheidend, das PCa möglichst früh zu diagnostizieren, damit eine Kuration angestrebt werden kann. Gleichzeitig sollte aber eine Überdiagnose und Übertherapie von sehr langsam wachsenden Tumoren vermieden werden.
Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist der weltweit am häufigsten verwendete Biomarker für die PCa-Detektion, jedoch ist dieser Marker in den vergangenen Jahren sehr umstritten, nicht zuletzt aufgrund der Tatsache, dass PSA organspezifisch, aber nicht tumorspezifisch ist.² Zudem gibt es keine einheitlichen Grenzwerte, ab wann ein PSA-Wert als suspekt definiert wird und eine Biopsie der Prostata eingeleitet werden sollte. Eine rezente Auswertung des Deutschen Institutes für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitsweisen (IQWiG) postuliert daher, „… das Prostatakarzinomscreening mittels PSA-Tests schadet deutlich mehr Männern durch Überdiagnosen, als es Männern nutzt. Daher wird zusammenfassend festgestellt, dass der Nutzen des Prostatakarzinomscreenings mittels PSA-Tests den Schaden nicht aufwiegt …“. Die Österreichische Gesellschaft für Urologie (ÖGU) distanziert sich in einer kürzlich veröffentlichten Stellungnahme zwar klar von dieser Aussage, jedoch wird dezidiert darauf hingewiesen, dass die heutige Standarddiagnostik der PCa-Früherkennung, zusätzlich zur Messung des Gesamt-PSA-Wertes, molekulare Marker wie das freie PSA (fPSA), die PSA-Velocity, PCA3 oder PHI umfasst. Daher werden im Folgenden Serum- und Urinmarker diskutiert, welche in die Richtlinien der Europäischen Gesellschaft der Urologie (Version 2019) aufgenommen wurden.

Serummarker (Tab. 1)

PSA Density: Unter der PSA-Dichte (Density) versteht man den errechneten Quotienten aus der PSA-Konzentration und dem sonografisch bestimmten Prostatavolumen. Vor allem bei Patienten mit einer vergrößerten Prostata und PSA-Werten zwischen 4 und 10 ng/ml kann die Beachtung der PSA-Dichte unnötige Prostatabiopsien vermeiden helfen. Ab einem Prostatavolumenquotienten über 0,1–0,15 ist die Wahrscheinlichkeit eines PCa erhöht. Gleichzeitig verhindert eine PSA Density von ≤ 0,08 13 % der Biopsien, während nur 2,7 % aller Karzinome und nur 0,47 % der klinisch signifikanten Karzinome übersehen werden.³ Eine Schwachstelle der Dichtebestimmung ist die Tatsache, dass sie – bezogen auf das Prostatavolumen – sehr untersucherabhängig ist.

PSA Doubling Time/Velocity: Der PSA-Anstieg in einem gewissen Zeitraum erlaubt es, das Wachstumsverhalten und die Differenzierung von Prostatagewebe abzuschätzen. Es konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass die PSA-Verdopplungszeit (Doubling Time), die den exponentiellen Anstieg des PSA-Wertes über die Zeit misst, ein Indikator für die Aggressivität des Tumors ist.⁴
Weiters kann mit Hilfe von 3 PSA-Bestimmungen innerhalb von 2 Zeitabschnitten die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit (Velocity) errechnet werden, bei der ein Anstieg von mehr als 0,75 ng/ml/ Jahr auf das Vorliegen eines PCa hindeuten könnte.⁵ Obwohl beide Formeln im klinischen Alltag häufig zur Entscheidungsfindung Biopsie ja/nein herangezogen werden, zeigte die aktuelle Datenlage, dass eine hohe PSA-Velocity nicht zwingend mit einer positiven Biopsie korreliert und somit keinen Aufschluss über das Risiko für ein PCa gibt.⁶

[–2]pro-PSA/PHI: Der Prostate Health Index (PHI) ist eine Formel, welche drei PSA-Isoformen (totales PSA, fPSA und [–2]pro-PSA) kombiniert.⁷ Bei [–2]pro-PSA handelt es sich um eine Isoform des freien PSA, welche im Serum der PCa- Patienten in erhöhter Konzentration vorliegt.⁸ PHI kann bei Männern mit PSA-Werten zwischen 2 und 10 ng/ml und unauffälliger digital-rektaler Untersuchung die Wahrscheinlichkeit eines klinisch signifikanten Karzinoms vorhersagen und damit unnötige Biopsien vermeiden. Zudem zeigten u. a. unsere eigenen Daten, dass [–2]pro-PSA und PHI mit der Aggressivität des PCa korrelieren.^{9, 10}

4K-Score: Auch ein Panel von vier Kallikrein-Markern (gesamtes PSA, freies PSA, intaktes PSA und hK2) kann die Anzahl der unnötigen Biopsien reduzieren. Mehrere Studien haben gezeigt, dass der 4K-Score die Spezifität des PSA-Wertes verbessert und weniger aggressive Karzinome, die aktiv überwacht werden können, erkennen kann. Bei Männern mit einem erhöhten PSA-Wert war die prädiktive Genauigkeit des PSA-Wertes durch die Anwendung des 4-Kallikrein-Panels im Vergleich zu PSA allein signifikant erhöht (0,80 vs. 0,73; Verbesserung 0,07; 95%-Konfidenzintervall 0,04–0,10).¹¹

Urin-Marker (Tab. 2)

Progensa^®: Das Prostatakrebs-Gen 3 (PCA3) ist ein prostataspezifischer, nichtkodierender MicroRNA-(mRNA-) Biomarker, der in Urinsedimenten nachweisbar ist, die nach drei Prostatamassagen während der digital-rektalen Untersuchung erhalten wurden.¹² PCA3 korreliert direkt mit dem Tumorvolumen, nicht aber mit dem Alter des Patienten, dem Volumen der Prostata, der Prostatitis oder der Einnahme von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren. Der im Handel erhältliche Progensa^®-Urintest für PCA3 ist dem PSA und dem fPSA in Bezug auf die PCa-Detektion signifikant überlegen (Sensitivität 42 %, Spezifität 91 %, PPV 80 %), jedoch ist die derzeitige Datenlage widersprüchlich, ob er den ISUP-Grad unabhängig vorhersagt.¹³ Daher besteht die Hauptindikation für den Progensa^®-Test derzeit darin, festzustellen, ob nach einer negativen Biopsie eine wiederholte Biopsie erforderlich ist.

Select MDX^®: Der SelectMDX^®-Test basiert auf der Isolierung von mRNA-Biomarkern aus Urin. Das Vorhandensein von HOXC6-, TDRD1- und DLX1-mRNA-Leveln wird bewertet, um eine Schätzung des Risikos sowohl des Vorhandenseins von PCa bei der Biopsie als auch das Vorhandensein eines Hochrisiko-PCa zu erhalten. Beispielsweise konnte in einem Patientenkollektiv (≥ 3 ng /ml, suspekte digital-rektale Untersuchung, Familiarität) gezeigt werden, dass der Test mit einer Sensitivität von 91 %, Spezifität von 36 % und einem negativen prädiktiven Wert („negative predictive value“; NPV) von 93 % Gleason Score (GS) ≥ 7 Karzinome detektieren kann.¹⁴

Mi Prostate (MiPS^®) Assay: Die Fusionsgene entstehen infolge struktureller chromosomaler Veränderungen. Die MPRSS2- ERG-Fusion, eine Fusion der Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) und des ERG-Gens, kann in 50 % aller PCa nachgewiesen werden.¹⁵ Der MiPS Assay (Mi [Chigan] Prostate Score [MiPS]) ist eine Multiplex-Analyse von TMPRSS2-ERG-Gene-Fusion, PCA3 und Serum PSA (KLK3), der die PCa-Vorhersagewahrscheinlichkeit, im Vergleich zur PSA-Messung allein, signifikant verbessert.¹⁶ Zudem konnte gezeigt werden, dass der Test mit der Aggressivität des PCa korreliert.¹⁷ In den EAU-Guidelines wird der MiPS-Score zwar erwähnt, jedoch wird betont, dass es weitere Studien zur Stützung der derzeitigen Datenlage braucht.

ExoDX^®: Von Karzinomzellen sezernierte Exosomen können mRNA enthalten, die für aggressive PCa diagnostisch sind. Donovan und Kollegen entwickelten eine neuartige Gensignatur unter Verwendung von PCA3-, ERG- und SPDEF-RNA-Expression in Urin. Diese Gensignatur zeigte eine bessere Performance als PSA allein bezüglich PCa-Detektion mit einer Sensitivität von 75 % und Spezifität von 54 %.
Bei der Vorhersage von Gleason ≥ 7 PCa beträgt die Sensitivität 95 % mit einer Spezifität von 50 %. Die Verwendung des ExoDx^®-Prostate-IntelliScore-Urin- Exosom-Assays (ExoDX^®) führte dazu, dass 27 % der unnötigen Biopsien im Vergleich zum Standard of Care vermieden werden konnten.¹⁸

Zusammenfassung

In den vergangenen Jahren haben wir gelernt, dass das PCa sehr heterogen ist und dass bei weitem nicht jedes PCa letal verläuft und einer aktiven Therapie bedarf. Trotz aller Limitationen ist der PSA-Wert immer noch der wichtigste Marker in der Diagnostik des PCa. Neben der Einführung des multiparametrischen MRT (mpMRT) haben in den vergangenen Jahren eine Vielzahl von Serum- und/oder Urin-basierten Markern ihre Wirksamkeit in der PCa-Detektion bewiesen, welche derzeit im klinischen Alltag validiert werden. Am 26. Februar 2020 wurde ein neuer vielversprechender Test (Proclarix^®) in Europa zugelassen, der PSA und Alter mit zwei neuen Biomarkern (Thrombospondin 1 [THBS1] und Cathepsin D [CTSD]) kombiniert. Der negative Prädiktionswert dieses Tests, bei dem in der Zulassungsstudie auch Patienten aus Österreich (Innsbruck und Linz) eingeschlossen wurden, beträgt 95 % mit einer Spezifität von 43 %, was, im Vergleich zu PSA mit einer Spezifität von 18 %, ein ausgezeichnetes Ergebnis darstellt. Zudem befinden sich vielversprechende neue diagnostische Ansätze wie zellfreie DNA-basierte epigenomische Testungen oder Liquid-Biopsy-basierte Ansätze wie extrazelluläre Vesikel derzeit in klinischer Prüfung. Außerdem wird die Tumor-Microenvironment in Zukunft eine wichtige Rolle auch in der Diagnostik des PCa spielen.