Uroonkologische Highlights vom ASCO 2019

Urothelkarzinom

Enfortumab-Vedotin: Die aufregendsten Daten vom diesjährigen ASCO zu dieser Tumorentität stammen von der Phase-II-Studie EV-201 (4505) zum Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab-Vedotin (EV). Es wurden die Ergebnisse einer 125 Patienten umfassenden Kohorte vorgestellt, die zuvor mindestens mit einer platinbasierten Chemotherapie und einer Checkpoint-Inhibitoren-Therapie beim metastasierten Urothelkarzinom (mUC) behandelt worden waren. Im Median hatten die Patienten 3 Therapielinien durchschritten, 42 % wiesen einen Bellmunt-Score von ≥ 2 und 40 % Lebermetastasen auf; allesamt Parameter, die auf eine sehr schlechte Prognose hinweisen. Dennoch zeigte sich eine objektive Ansprechrate (ORR) von 44 % bzw. eine Krankheitsstabilisierung bei 72 % der Patienten. 12 % erreichten ein vollständiges Ansprechen. Die mediane Überlebenszeit wurde mit 11,7 Monaten ausgewiesen.
Nicht nur die Ergebnisse der EV-201-Studie sind vielversprechend. Vielmehr weist diese Studie auf eine effektive Behandlungsform hin. Die Antikörper-Wirkstoff-Konjugation (AWK) ist vielfältig modifizierbar und könnte eine für viele Patienten wirksame Behandlungsform sein. Hierbei werden kleinmolekulare Krebsmedikamente mit einer permanenten oder labilen Verbindungssubstanz an einen Antikörper gebunden. Sobald der Antikörper an ein spezifisches Antigen bindet, findet eine Internalisierung des Antikörpers zusammen mit dem Medikament in die Zelle statt. Im Falle des EV-Konjugats bindet der Antikörper an Nectin-4, was in > 90 % der Urothelkarzinomzellen nachgewiesen werden kann.
Die Therapie ist gut verträglich mit nur wenigen Toxizitäten ≥ Grad 3 (Fatigue 6 %, Anämie 7 %, Neutropenie 8 %). Therapieunterbrechungen wurden bei 12 % beobachtet. Therapiespezifische Nebenwirkungen sind die periphere Neuropathie (50 %, ≥ Grad 3: 3 %), Hautausschlag (48 %, ≥ Grad 3: 12 %) und Hyperglykämie (11 %, ≥ Grad 3: 6 %). Eine bestätigende Phase-III-Studie ist in Planung. Außerdem wurde eine Studie zur Erstlinientherapie initiiert; hier wird EV mit Pembrolizumab oder EV plus platinbasierter Chemotherapie geprüft.

Pembrolizumab nach platinhaltiger Chemotherapie: Interessante Ergebnisse zur Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms (mUC) lieferte die Phase-II-Studie HCRN GU14-182. Sie untersuchte die Effektivität von Pembrolizumab nach platinhaltiger Chemotherapie beim mUC. Voraussetzung war eine stabile Erkrankungssituation nach nicht mehr als acht Zyklen Chemotherapie. Pembrolizumab 200 mg (q3w) wurde anschließend für bis zu 24 Monate verabreicht. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach irRECIST. Es wurden 52 Patienten in den Placebo-Arm und 55 Patienten in den Pembrolizumab-Arm randomisiert.
Die objektive Ansprechrate ergab einen 10%-Vorteil zugunsten des Pembrolizumab-Arms (22 % vs. 12 %). Zudem zeigten sich bei 9 % der Patienten Komplettremissionen im Interventionsarm. Im Placebo-Arm wurde diese nicht beobachtet. Das PFS war zudem unter Pembrolizumab signifikant überlegen (5,4 vs. 3,2 Monate). Anhand der vorliegenden Daten mit kleiner Fallzahl kann sicherlich noch keine generelle Empfehlung für eine Erhaltungstherapie ausgesprochen werden, jedoch rekrutieren Phase-III-Studien. Vorteile für die Checkpoint-Inhibition in dieser Erkrankungssituation sind zu erwarten.

Nierenzellkarzinom

Neue Daten zur CARMENA-Studie: Auf dem diesjährigen ASCO wurden neue Daten zur CARMENA-Studie vorgestellt. Sie untersuchte die Effektivität einer alleinigen systemischen Therapie mit Sunitinib im Vergleich zu einer zytoreduktiven Nephrektomie (CN) in Kombination mit einer Sunitinib-Therapie beim metastasierten, klarzelligen Nierenzellkarzinom. Die initialen Daten wurden vor einem Jahr auf dem ASCO vorgestellt. Hierbei hatte sich die alleinige systemische Therapie nicht unterlegen gezeigt. Die Kritik an der Studie war gewaltig, wurde doch eine jahrzehntelange urologische Praxis in Frage gestellt. Hauptsächlicher Kritikpunkt der Studie bestand in der als schwierig einzuschätzenden statistischen Aussagekraft, da die Studie aufgrund schlechter Rekrutierung vorzeitig beendet worden war. Zudem mussten zahlreiche Protokollverletzungen in die Studie aufgenommen werden.
Es erfolgte eine Aktualisierung der Studienergebnisse unter Verwendung des IMDC-Scores und eines verlängerten Nachbeobachtungszeitraums (61,5 Monate). Zuvor waren die Ergebnisse der Studie anhand des MSKCC-Scores ausgewertet worden. Betrachtete man Patienten mit lediglich einem Risikofaktor, ergab sich nun ein signifikanter Überlebensvorteil (OS) zugunsten der CN (31,4 vs. 25,2 Monate, HR 1,29). Dieser Vorteil bestand nicht unter Berücksichtigung von mind. 2 Risikofaktoren. Ebenso ergab sich ein Vorteil für die CN, wenn Patienten mit nur einer Metastase operativ behandelt wurden (23,2 vs. 14,4 Monate) oder wenn lediglich Lungenmetastasen vorlagen (44 vs. 31,5 Monate).
Unter Berücksichtigung der neuen Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass prognostisch günstigen Patienten (IMDC-Score 1, geringe Metastasenlast, Lungenmetastasen) eine CN angeboten werden kann. Die Studie ergab darüber hinaus einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten, die zunächst Sunitinib erhielten und bei gutem Ansprechen im weiteren Verlauf nephrektomiert wurden, sodass auch dieser Ansatz im klinischen Alltag Berücksichtigung finden sollte. Die Ergebnisse befreien diese Studie jedoch weiterhin nicht von den bestehenden statistischen Mängeln.

Nierenzellkarzinom mit sarkomatoider Komponente: Ein Schwerpunkt des diesjährigen ASCO wurde auf die Effektivität der Checkpoint-Inhibition beim metastasierten Nierenzellkarzinom mit sarkomatoider Komponente gelegt; ein häufig schwer zu therapierender Tumor unter Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren. Insgesamt vier Studien lieferten für die Fragestellung Daten: IMmotion-151 (Atezolizumab + Bevacizumab, 4512), CheckMate 214 (Nivolumab + Ipilimumab, 4513), KEYNOTE-426 (Pembrolizumab + Axitinib, 4500) sowie eine retrospektive Studie aus der Harvard Medical School (4514). In allen drei Subgruppenanalysen der Phase-III-Studien war die Kombinationstherapie der alleinigen Sunitinib-Therapie überlegen: 3,5 Monate zugunsten Nivolumab + Ipilimumab und 3,0 Monate zugunsten Atezolizumab + Bevacizumab. Für die Kombination Pembrolizumab + Axitinib war das mediane PFS nicht erreicht. Ebenso konnte ein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombinationen Nivolumab + Ipilimumab (median 17,6 Monate) und Atezolizumab + Bevacizumab (median 6,3 Monate) gezeigt werden. Dies bestätigte sich auch in der retrospektiven Untersuchung. Sie ergab einen Überlebensvorteil für Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zur TKI-Therapie von 13,2 Monaten. Beachtlich zeigte sich auch der Anteil von Patienten mit komplettem Tumoransprechen. Dieses lag für die Kombinationen bei 10 % (Atezolizumab + Bevacizumab), 13 % (Pembrolizumab + Axitinib) und 18 % (Nivolumab + Ipilimumab). Zusammenfassend ergibt sich aus den Studien, dass insbesondere die Anwendung der Checkpoint-Inhibitoren bei der Behandlung von klarzelligen Nierenzellkarzinomen mit sarkomatoider Komponente effektiv zu sein scheint.

Prostatakarzinom

TITAN-Studie: Die Ergebnisse der klinischen Phase-III-Studie TITAN wurden demonstriert und gleichzeitig online im New England Journal of Medicine publiziert, wonach die Ergänzung von Apalu­tamid zu einer Androgendeprivationstherapie (ADT) im Vergleich zum Placebo-Arm plus ADT zu einer signifikanten Verbesserung der beiden primären Endpunkte des Gesamtüberlebens (OS) und des radiografischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) bei Patienten mit metastasiertem hormonresistentem Prostatakarzinom (mHSPC) führt (Chi K, Abstract 5006).
Apalutamid plus ADT führte im Vergleich zu Placebo plus ADT zu einer erheblichen Verlängerung des OS bei einer Reduzierung des Mortalitätsrisikos um 33 % (HR = 0,67; 95%-KI: 0,51–0,89; p = 0,0053). Die Kombination aus Apalutamid plus ADT resultierte außerdem in einer signifika
nten Verbesserung des rPFS mit einer Reduzierung der radiografischen Progression oder der Mortalität um 52 % im Vergleich zu Placebo plus ADT (HR = 0,48; 95%-KI: 0,39–0,60; p < 0,0001). Die Zwei-Jahres-OS-Raten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,7 Monaten betrugen 82 % bei Apalutamid plus ADT im Vergleich zu 74 % beim Placebo-ADT-Arm.
Neben dem Erreichen der beiden primären Endpunkte OS und rPFS wurde der sekundäre Endpunkt – der verlängerte Zeitraum bis zur zytotoxischen Chemotherapie – von den mit Apalutamid plus ADT behandelten Patienten ebenfalls erreicht. Diese Patienten wiesen eine Risikoreduzierung von 61 % gegenüber dem Placebo-plus-ADT-Arm (HR = 0,39; 95%-KI: 0,27–0,56; p < 0,0001) auf.
Die unerwünschten Ereignisse (AE) deckten sich im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Apalu­tamid. Die Inzidenz von AEs von Grad 3/4 war bei den mit Apalutamid plus ADT behandelten Patienten ähnlich wie bei dem Placebo-plus-ADT-Arm (42 % vs. 41 %). Die häufigsten AE von Grad 3 in beiden Armen waren Hypertonie (8,4 % vs. 9,1 %) und Hautausschlag (6,3 % vs. 0,6 %). Klinisch höchst relevant ist, dass diese Studie das Potenzial von Apalutamid bei allen Arten von Patienten mit mHSPC nachgewiesen hat.
Diese Daten bildeten die Grundlage für einen Ergänzungsantrag bei der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) auf Zulassung einer neuen Indikation für Apalutamid zur Behandlung von Patienten mit mHSPC. In Europa ist Apalutamid zurzeit für die Behandlung von Erwachsenen mit nichtmetastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC) indiziert, bei denen ein hohes Metastasierungsrisiko besteht.

ENZAMET: In einer anderen akademischen Studie (Christopher Sweeney et al., Boston, USA, Abstract LBA2) zum ähnlichen Patientenkollektiv wurde der Effekt von Enzalutamid zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit mHSPC untersucht. Patienten konnten auch eingeschlossen werden, wenn zeitgleich die Gabe von Docetaxel geplant war, dies war bei 45 % der Fall und stellt einen großen Unterschied zur TITAN-Studie dar. Nach einem medianen Follow-up von 33 Monaten zeigte sich ein Überlebensvorteil im Enzalutamid-Arm (HR 0,66; 95%-KI: 0,51–0,86; p = 0,0016). In der Subgruppenanalyse zeigte sich allerdings kein signifikanter Vorteil für die Patienten, die zusätzlich Docetaxel erhielten. Somit wurde wieder einmal bestätigt, dass eine erweiterte Hormontherapie kombiniert zur Chemotherapie (ADT + Enzalutamid + Docetaxel) keinen Überlebensbenefit ergab, wohl aber die frühe Kombination von Enzalutamid und ADT, wie Anfang des Jahres beim ASCO GU im Rahmen der ARCHES-Studiendaten demonstriert werden konnte. Auf Basis des PFS-Benefits für die Kombination ADT + Enzalutamid ist für Enzalutamid eine Zulassungserweiterung eingereicht.

Derzeit gibt es zwei zugelassene Therapiestandards beim mHNPC/mHSPC:

• ADT + Docetaxel + Prednison (High Volume [≥ 4 ossäre Metast., ≥ 1 oberhalb des Beckens oder viszerale Metastasen])
• ADT + Abirateron + Prednison (de novo, High Risk [2 der 3 Kriterien: Gleason-Score ≥ 8, ≥ 3 Knochenmetast., Viszeralmetast.])

Basierend auf den oben dargestellten Daten könnten diese zwei Therapiestandards mit Apalutamid und Enzalutamid durch zwei weitere Optionen erweitert werden:

• ADT + Enzalutamid (ARCHES, rPFS-Vorteil)
• ADT + Enzalutamid (ENZAMET, Open Label, OS-Vorteil)
• ADT + Apalutamid (TITAN, rPFS-, OS-Vorteil)