Rosazea – Update zur Pathogenese, Klinik und Therapie


Eine der häufigsten Gesichtsdermatosen ist die Rosazea, die „Gesichtsrose“, eine chronisch verlaufende, entzündliche Dermatose, die durch Erythem, Teleangiektasien, Papeln/Pusteln sowie eine diffuse Bindegewebs- und Talgdrüsenhyperplasie gekennzeichnet ist (Gauwerky et al. 2009). Aufgrund der Lokalisation beeinflusst diese Erkrankung das Sozialleben und führt oft zu enormem psychischem Leidensdruck.
Am häufigsten sind hellhäutige Menschen (Hauttyp I–II) und Patienten mit positiver Familienanamnese zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr betroffen, bei Kindern ist sie zwar selten, wird aber noch seltener richtig diagnostiziert (Gauwerky et al. 2009). Die Prävalenzangaben variieren – je nach Studie – zwischen unter einem bis zu über 20 % der erwachsenen Bevölkerung (Chosidow et al. 2011). Frauen erkranken bis zu dreimal häufiger als Männer (Berg et al. 1989), bei betroffenen Männern ist die Rosazea jedoch oftmals stärker ausgeprägt. In 30–50 % der Fälle besteht auch eine Augenbeteiligung (Rosacea ophthalmica; Gauwerky et al. 2009).

Pathogenese

Aufgrund einer Blutgefäßdysregulation von kutanen Blut- und Lymphgefäßen im Gesichtsbereich kommt es zur Ausbildung eines dauerhaften Erythems, zu Teleangiektasien, Stasen im Bereich von Venen und Lymphgefäßen sowie zu einer Hypoxämie. Perivaskulär bildet sich ein Ödem, Lymphozyten sowie Granulozyten verteilen sich im oberen und mittleren Korium, wodurch Papeln, Pusteln und granulomatöse Reaktionen entstehen. Chronische Ödeme und zelluläre Infiltrate führen zu einer Bindegewebshyperplasie (Plewig 2005, Del Rosso 2012 a).
Auslösende bzw. verstärkende Faktoren für die Rosazea sind in Tabelle 1 dargestellt.
Auffallend ist eine Assoziation von Rosazea und Seborrhö: So ist die Rosazea vor allem in den seborrhoischen Arealen lokalisiert, und Rosazeapatienten weisen häufig diffus vergrößerte Talgdrüsenläppchen und -follikel auf (Plewig 2005). Es muss Seborrhö aber nicht in jedem Fall vorhanden sein, sie korreliert auch nicht mit der Schwere der Erkrankung (Burton et al. 1975).

Die Bedeutung der UV-Strahlung im Zusammenhang mit der Rosazea besteht möglicherweise in der Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies („reactive oxygen species“, ROS). Diese wiederum induzieren die Bildung von Matrixmetalloproteinasen in dermalen Fibroblasten und tragen zu dermaler Matrixdegradation bei. Weitere Mechanismen könnten die Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch UV-Strahlung sowie die Induktion einer Ausschüttung multipler Zytokine sowie eine vermehrte Bildung von VEGF („vascular endothelial growth factor“) durch UV-B-Strahlung sein (Del Rosso 2012). Tatsächlich konnte eine erhöhte Lichtempfindlichkeit auch in Fotoprovokationsstudien nicht nachgewiesen werden, wenngleich 17–31 % der Rosazeapatienten über eine Verschlechterung ihrer Erkrankung durch Sonnenlicht berichten (Crawford et al. 2004).
Die Rolle von Mikroorganismen wie Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis oder Chlamydia pneumoniae in der Pathogenese der Rosazea wird kontrovers diskutiert. Am ehesten handelt es sich hierbei um eine Koinzidenz und keine Kausalität (Lazaridou et al. 2011). Bezüglich der Milbenart Demodex folliculorum ist die derzeitige Datenlage besser. Die Dichte der Milben ist bei Rosacea papulopustulosa im Vergleich zu gesunder Haut deutlich erhöht (Sattler et al. 2012). Möglicherweise induziert Demodex die Bildung des proinflammatorischen Cathelicidins, eines antimikrobiellen Peptids, von dem in einem Mausmodell nachgewiesen werden konnte, dass es zu entzündlichen Hautveränderungen führt (Yamasaki et al. 2007).
Eine andere Erklärung ist, dass aufgrund einer Dysregulation des angeborenen Immunsystems mit abnormer Cathelicidin-Verarbeitung die Anzahl der Demodex-Milben erhöht ist (Gauwerky et al. 2009). Für bestimmte Proteine des mit Demodex folliculorum assoziierten Bakteriums (Bacillus oleronius) konnte gezeigt werden, dass sie die Entzündung bei Patienten mit Rosacea papulopustulosa stimulieren (Lacey et al. 2007).
Ein weiterer Faktor in der Pathogenese der Rosazea ist eine gestörte Barrierefunktion des Stratum corneum. Durch einen erhöhten transepidermalen Wasserverlust und eine verminderte Hydrierung des Stratum corneum ist die gereizte und oft trockene Haut vieler Rosazeapatienten zu erklären (Del Rosso 2012 a).

Klinisches Bild

Das klinische Erscheinungsbild der Rosazea ist sehr variabel und kann von einem diskreten Erythem bis hin zu entstellenden Phymen oder aber auch einer rein okulären Manifestation reichen. In der Regel erscheint die Rosazea zentrofazial mit Betonung von Stirn, Nase, Wangen und Kinn. Charakteristischerweise besteht ein die Periorbitalregion aussparendes Erythem über mindestens drei Monate (Craw­ford et al. 2004). Weitere Symp­tome sind Flush, Papeln, Pusteln, Teleangiektasien, Plaques, Ödeme, Phyme, trockene Haut, okuläre Veränderungen sowie subjektive Empfindungen wie Brennen oder Stechen. Bei der okulären Rosazea berichten die Patienten über Fremdkörpergefühl, Reiben und Lichtempfindlichkeit gleichzeitig mit Chalazien und einer konjunktivalen Injektion (Wilkin et al. 2002).
Die Einteilung der Rosazea erfolgt im deutschsprachigen Raum – im Gegensatz zu den USA – nach der Klassifikation nach Lehmann (Lehmann 2005). Eine Übersicht über die 4 verschiedenen Stadien gibt Tabelle 2 wieder.
Zu Beginn der Erkrankung kommt es zunächst zu flüchtigen, anfallsartig auftretenden Erythemen, die durch unspezifische endo- und exogene Reize wie z. B. Hitze, Kälte, UV-Strahlung oder Nahrung ausgelöst werden (Tab. 1). Im Stadium I persistiert das Erythem, und Teleangiektasien treten auf. Das Stadium II ist gekennzeichnet durch das Auftreten von Papeln und Pusteln, jedoch – im Gegensatz zur Acne vulgaris – ohne Komedonen. Im Stadium III (glandulär-hyperplastische Rosazea) kommt es zur Ausbildung diffuser Talgdrüsen- und Bindegewebshyperplasien, oft einhergehend mit Lymphödemen und lokalisiert zu so genannten Phymen. Bei der klinischen Untersuchung sind in den betroffenen Arealen Basalzellkarzinome leicht zu übersehen (Gauwerky et al. 2009).

Sonderformen der Rosazea und deren Therapie

Rosacea fulminans (Pyoderma faciale): Diese Maximalvariante der Rosazea tritt ausschließlich bei jungen Frauen vor allem während der Schwangerschaft auf. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch ausgeprägte elevierte Knoten, Pusteln und Seborrhö, das Allgemeinbefinden ist in der Regel nicht beeinträchtigt, die Hautveränderungen heilen zumeist mit nur minimaler Narbenbildung ab. Differenzialdiagnostisch ist in erster Linie an eine Acne conglobata oder fulminans zu denken.

Therapie: Systemische Gabe von Glukokortikoiden in einer Dosierung bis zu 0,5 mg/kg KG Prednisolon über mehrere Wochen, dann langsames Ausschleichen. Nach Rückbildung der Entzündungsreaktion Initiierung einer systemischen Therapie mit niedrig dosiertem Isotretinoin 10–20 mg täglich oder bei Kontraindikation Doxyzyklin oder Makrolide (Jansen et al. 1994, Plewig 2005).


Steroidrosazea: Diese (mitunter sehr ausgeprägte) Form der Rosazea tritt als Rebound-Phänomen nach längerer Therapie mit glukokortikoidhaltigen Externa auf. Eine vermutete Ursache für die Exazerbation ist die lokale Immunsuppression, was zu einer erhöhten Demodex-folliculorum-Dichte führt.
Therapie: Antibiotika, niedrig dosiertes Isotretinoin, Kalzineurininhibitoren (Plewig 2005, Lehmann 2005).


Rosacea ophthalmica: Unabhängig von der Schwere der kutanen Manifestation kommt es bei etwa einem Drittel der Rosazeapatienten zu einer Augenbeteiligung in Form von rezidivierenden Chalazien, Konjunktivitis, Blepharitis und Keratitis mit Ulzerationen, wobei Letztere bis zur Erblindung führen kann. Die vorwiegenden Symptome sind ein Brennen und Tränen der Augen, ein Fremdkörpergefühl sowie trockene Augen. Bei allen Rosazeapatienten sollten regelmäßige augenärztliche Konsile erfolgen. Oft ist die Diagnose einer Rosacea ophthalmica schwer zu stellen, da kutane und okuläre Symptome bei 20 % der Patienten über Jahre getrennt voneinander auftreten.

Therapie: lipidhaltige Tränenersatzmittel, Reinigung der Lidkante, tetrazyklinhaltige Augensalbe; Doxy- oder Minozyklin (50 mg 2-mal täglich für 6 Monate), im Anschluss daran bei schwerer Rosazea Doxyzyklin (40 mg täglich für 6 Monate); bei Kindern unter 8 Jahren: Erythromycin (30–50 mg/kg KG für 6–12 Monate; Pfeffer et al. 2011, Plewig 2005, Gauwerky et al. 2009).


Rosazea im Kindesalter: Das klinische Bild der Rosazea im Kindesalter ähnelt dem des Erwachsenen, jedoch wurde bisher keine Ausbildung von Phymen beobachtet. Meist weisen betroffene Kinder – oft Mädchen – wenige Symptome an der Haut, jedoch eine schwere Augenbeteiligung auf. Die Erkrankung ist selten, wird jedoch auch häufig übersehen oder falsch diagnostiziert.

Differenzialdiagnosen: Steroidrosazea, (granulomatöse) periorale Dermatitis, Sarkoidose, systemischer Lupus erythematodes, Acne vulgaris, Demodikose.

Therapie: Die Therapie der Rosazea im Kindesalter ähnelt der Therapie bei Erwachsenen. Topisch wird die Gabe von Metronidazol empfohlen, systemisch kann bei Kindern über 8 Jahren Doxyzyklin gegeben werden, alternativ Makrolide. Im Falle einer Augenbeteiligung ist bei Kindern unter 8 Jahren – neben den oben genannten Allgemeinmaßnahmen – die Gabe von Erythromycin möglich, bei älteren Kindern Doxy- oder Minozyklin (50 mg 2-mal täglich für 6 Monate), im Anschluss daran bei schwerer Rosazea Doxyzyklin (40 mg täglich für 6 Monate; Kroshinsky und Glick 2006).


Lupoide (granulomatöse) Rosazea: Bei dieser sehr therapieresistenten Form ungeklärter Pathogenese kommt es zu disseminierten braunrötlichen Knoten oder Papeln. Eine histologische Diagnosesicherung wird empfohlen.
Differenzialdiagnosen: periorale Dermatitis, Steroidrosazea, kleinknotige Sarkoidose.

Therapie: Systemisch Tetrazykline (Minozyklin oder Doxyzyklin 2-mal 50 mg/Tag), Glukokortikoide (20–40 mg Prednisolon über 7–14 Tage) oder niedrig dosiertes Isotretinoin (10–20 mg/Tag; Plewig 2005, Lehmann 2005).


Therapie

Zur Therapie der Rosazea steht ein breites Spektrum an nichtmedikamentösen und medikamentösen, topischen und systemischen Therapieoptionen zur Verfügung. Eine Übersicht zeigt Tabelle 3.
In allen Stadien der Erkrankung sollten auslösende Faktoren (Tab. 1) konsequent gemieden werden, insbesondere reizende Seifen und Gesichtswässer. Auf eine konsequente Verwendung von Lichtschutzmitteln ist zu achten.

Topische Therapie: Bei der topischen Therapie wird in erster Linie das synthetische Nitroimidazolderivat Metronidazol verwendet. Dieses Medikament mit antibakterieller sowie Antiprotozoenwirkung kommt in 0,75%igen Zubereitungen (Creme, Gel, Emulsion) zur Anwendung. Die Wirksamkeit wurde in mehreren doppelblinden, placebokontrollierten Studien nachgewiesen. Es wird empfohlen, Metronidazol als Erhaltungstherapie über einen langen Zeitraum zu applizieren; die Frequenz kann dann den Symptomen angepasst werden (Lehmann 2005). 

Als weiteres Topikum ist Azelainsäure in 15%igen Zubereitungen zugelassen. Die Wirkung beruht auf einem entzündungshemmenden Effekt sowie auf der Normalisierung der Keratinisierung (Gauwerky et al. 2009). Randomisierte prospektive Multicenterstudien zeigten teilweise eine Überlegenheit dieses Medikamentes in der Reduktion von Papeln und Pusteln im Vergleich zu Metronidazol (Lehmann 2005).
Das Retinoid Adapalen soll im Vergleich zu Metronidazol eine bessere Wirkung auf Papulopusteln haben, jedoch mit etwas schlechterer Wirkung auf das Erythem (Altinyazar et al. 2005).
Die Verwendung topischer Glukokortikoide sollte unterlassen werden, da diese nicht nur die Rosazea verschlechtern, sondern auch zur so genannten Steroidrosazea führen können.
Die Kalzineurininhibitoren Tacrolimus (0,075 %) und Pimecrolimus (1 %) gelten als wirksam bei der Therapie der Sonderform Steroidrosazea sowie zur Reduktion des Erythems bei der Rosacea papulopustulosa (Goldman 2001; Chu 2005; Karabulut et al. 2008). Diese Medikamente werden bisher bei der Lokaltherapie der atopischen Dermatitis sowie anderer entzündlicher Dermatosen, insbesondere im Gesichts- und Schleimhautbereich, eingesetzt. Sowohl Goldman als auch Chu konnten an insgesamt 5 Patienten mit steroidinduzierter Rosazea zeigen, dass die zweimal tägliche Anwendung der genannten Präparate innerhalb von einer (Tacrolimus) bzw. zwei (Pimecrolimus) Wochen zu einer deutlichen Symptomreduktion führen (Goldman 2001, Chu 2005). Andererseits wird in der Literatur auch die Auslösung einer rosazeaartigen Dermatitis mit follikulärer Demodex-Proliferation beschrieben (Lübbe et al. 2003, Antille et al. 2004). Diese wird wahrscheinlich durch die starke immunsuppressive Wirkung der Kalzineurininhibitoren ausgelöst und lässt sich möglicherweise durch eine vorausgegangene Behandlung mit Metronidazol verhindern (Chu 2005). Des Weiteren ist als häufige Nebenwirkungen von Tacrolimus und Pimecrolimus eine faziale Flush-Symptomatik beschrieben, die das Erscheinungsbild einer Rosazea aggravieren können (Lübbe et al. 2003, Antille et al. 2004). Im Falle von Tacrolimus könnte die Salbengrundlage aufgrund okklusiver Wirkung eine zusätzlich verschlechternde Rolle bei Patienten mit Seborrhö spielen (Antille et al. 2004). Insgesamt besteht jedoch keine Notwendigkeit der Therapie der Rosazea mit den verhältnismäßig teuren Kalzineurininhibitoren, da zahlreiche wirksame alternative Therapien existieren.
Zur Reduktion diffuser fazialer Erytheme haben sich des Weiteren α-Adrenorezeptor-Agonisten wie Oxymetazolin oder Xylometazolin (jeweils 0,05 % einmal täglich) aufgrund ihrer vasokonstriktorischen Eigenschaften in kasuistischen Mitteilungen als wirksam erwiesen. Ob auch hierbei die Gefahr einer Tachyphylaxie (entsprechend der topischen Anwendung an der Nasenschleimhaut) besteht, ist derzeit noch nicht hinreichend geklärt (Del Rosso 2012).
Die meisten topischen Therapien (Metronidazol, Azelainsäure) sind sehr wirksam hinsichtlich der Reduktion von Papeln und Pusteln. Obwohl in diesen Studien auch eine Wirksamkeit gegenüber Erythemen postuliert wird, sind diese Behandlungsoptionen bei der Rosacea erythematoteleangiectatica schlecht wirksam. Der Grund hierfür ist, dass sich zwar mit dem Rückgang der entzündlichen Papeln und des periläsionalen Erythems die Rötung reduziert, es aber keinen Effekt auf das eigentlich zugrunde liegende Erythem gibt. Im Gegensatz dazu gibt es vielversprechende Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit dem α2-Adrenorezeptor-Agonisten Brimonidin (Fowler et al. 2012). Die Wirkung ist hochsignifikant, setzt schon nach 30 Minuten ein mit einem Maximum nach 4–6 Stunden und einem guten Effekt bis zu 12 Stunden.

Systemische Therapie: Eine Systemtherapie der Rosazea wird erst bei schwereren Formen (ab Grad II bzw. bei den Sonderformen Rosacea conglobata, Rosacea fulminans und Rosacea granulomatosa) empfohlen (Sobottka et al. 2009). Dabei ist die orale Gabe von Doxyzyklin (alternativ Minozyklin) in der Regel Therapie der ersten Wahl. Die Effektivität in der Behandlung der Rosazea basiert nach heutigem Wissensstand weniger auf den antibiotischen Eigenschaften der genannten Substanzen, sondern vielmehr auf ihrer antiinflammatorischen Wirkung. Diese beruht auf einer Inhibition von Metalloproteinasen, Angiogenese, Neutrophilen-Chemotaxis und von entzündungsfördernden Zytokinen (Sapadin und Fleischmajer 2006). Dies könnte auch die gute Wirkung von Doxyzyklin in einer subantimikrobiellen Dosierung von 40 mg täglich erklären. Der entscheidende Vorteil hierbei liegt in einer deutlichen Reduktion der Nebenwirkungen wie z. B. der Fototoxizität, gastrointestinaler Beschwerden oder aber auch einer Resistenzentwicklung (Sobottka, Lehmann 2009). Zur deutlichen Verminderung entzündlicher Läsionen hat sich eine Kombination aus oralen Tetrazyklinen und topischem Metronidazol bewährt (Sobottka, Lehmann 2009).

Werden Tetrazykline schlecht vertragen oder bestehen Kontraindikationen (wie z. B. Schwangerschaft, Kinder unter 8 Jahre) können alternativ auch Makrolidantibiotika (Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin) eingesetzt werden, die jedoch für die Therapie der Rosazea nicht zugelassen sind. Systemisch verabreichtes Metronidazol ist eine weitere Therapiealternative, insbesondere bei vorliegender Demodex-Follikulitis zeigt sich ein gutes Ansprechen (Schaller et al. 2003).
Ebenfalls wirksam, jedoch nicht für die Rosazea zugelassen, ist das Vitamin-A-Säure-Derivat Isotretinoin. Es reduziert nicht nur Erytheme, Papeln und Pusteln, sondern auch Bindegewebs- und Talgdrüsenhyperplasien und wird insbesondere auch bei der Rosacea fulminans in Kombination mit Glukokortikoiden eingesetzt. Bei der Rosacea papulopustulosa erwies sich eine niedrig dosierte Gabe von 0,3 mg/kg/Tag als effektiv und gut verträglich. Bei höheren Dosierungen von 0,5 mg/kg/Tag steigt die Gefahr einer Retinoiddermatitis (Gollnick et al. 2010). Aufgrund der Teratogenität ist bei der Gabe von Retinoiden auf eine konsequente Kontrazeption zu achten.

Physikalische Therapie: Zur Reduktion von Teleangiektasien und Erythemen im Gesicht können verschiedene Laserarten (gepulster Farbstofflaser, gepulster Neodym:YAG-Laser, KTP-Laser) sowie die intensivierte gepulste Lichtquelle angewandt werden. Selten treten hierbei Nebenwirkungen wie Hypopigmentierungen, Schmerzen, Narben oder Blasen auf. Die intensivierte gepulste Lichtquelle (IPL) hat den Vorteil, dass eine größere Fläche therapiert werden kann, jedoch sind unerwünschte Nebenwirkungen häufiger als bei Laseranwendung. Die Effektivität hinsichtlich papulopustulöser Läsionen ist bei den genannten Verfahren jedoch eingeschränkt (Borelli und Korting 2011, Gauwerky et al. 2009, Del Rosso 2012). 

Im Falle von Phymen kommt neben den unten genannten chirurgischen Verfahren zudem der CO₂-Laser bzw. der Erbium:YAG-Laser (sowohl allein als auch in Kombination) zum Einsatz (Gauwerky et al. 2009).
Als weitere Therapieoption der Rosazea steht die fotodynamische Therapie zur Verfügung. Bereits nach 2–4-maliger Anwendung wurde eine Besserung des Hautbefundes beschrieben. Möglicherweise ist eine antimikrobielle Wirkung durch eine Anreicherung des Fotosensibilisators in der Bakterienmembran sowie die Stimulation des Immunsystems durch diese Therapie für ihre Wirksamkeit ausschlaggebend (Maisch et al. 2004, Gauwerky et al. 2009). Aufgrund der Kosten und Nebenwirkungen ist diese Behandlung jedoch nicht zu empfehlen.

Operative Therapie: Zur Korrektur von Phymen sind oftmals chirurgische Verfahren wie die Dermabrasion oder eine Skalpellabtragung indiziert (Plewig 2005).