20 Jahre Biologika (Anti-TNFs) in der Rheumatologie

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Gelenkerkrankung, die unbehandelt zu einer progredienten Zerstörung von Knorpel und Knochen der betroffenen Gelenke führt. Die medikamentöse Therapie der RA hat innerhalb der letzten zwei Dekaden durch die Entwicklung der Biologika eine beachtenswerte Zunahme an Behandlungsmöglichkeiten erfahren. Biologika gehören zu den „disease-modifying anti-rheumatic drugs“ (DMARDs). Unter dem Begriff DMARDs werden verschiedene Medikamente zusammengefasst, die in klinischen Studien nachweisen konnten, dass sie in der Lage sind, die Gelenkdestruktion in der RA zu stoppen. Dazu zählen konventionelle synthetische DMARDs (csDMARD), wie Methotrexat, Leflunomid oder Salazopyrin, biologische DMARDs (bDMARD) und Biosimilars als deren Nachahmerprodukte (bsDMARD) sowie die zuletzt entwickelten „targeted synthetic“ DMARDs (tsDMARD). Während csDMARDs eine sehr breite immunsuppressive Wirkung entfalten, stand hinter der Entwicklung der Biologika die Idee, gezielt in ein entzündliches Geschehen einzugreifen, weshalb für Biologika häufig auch der Terminus „targeted therapies“ verwendet wird.

Innerhalb der bDMARDs waren Substanzen gegen das proinflammatorische Zytokin Tumornekrosefaktor-(TNF-)α die ersten Biologika, die zur Therapie der RA entwickelt wurden.

Grundvoraussetzung dafür waren molekularbiologische Fortschritte in den 1980er-Jahren, darunter vor allem die Klonierung von cDNAs, die zur Entdeckung und Charakterisierung der Eigenschaften von Zytokinen geführt haben. Zytokine sind niedermolekulare Proteine, die als Regulatoren verschiedener biologischer Vorgänge von großer Bedeutung sind. Entzündungsfördernde (proinflammatorische) Zyto­kine sind maßgeblich an Immunreaktionen und Entzündungsreaktionen beteiligt. Zu ihnen zählen verschiedene Interleukine, Interferone, koloniestimulierende Faktoren sowie Tumornekrosefaktoren wie TNF-α.

Erforschung der TNF-α-Blockade

TNF-α wurde 1975 entdeckt, 1985 kloniert und anfänglich aufgrund seiner in-vitro- und in-vivo-blockierenden Wirkung auf das Wachstum von Tumoren als eine potenziell neue anti-kanzerogene Therapie untersucht. In einer Reihe klinischer Studien konnte die Wirksamkeit von TNF-α gegen unterschiedliche Tumorerkrankungen jedoch nicht überzeugend nachgewiesen werden, darüber hinaus kam es zum Auftreten von zahlreichen und teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen.¹

Der Forschergruppe um Marc Feldman und Ravinder Maini am Kennedy Institute of Rheumatology in London gelang es gegen Ende der 1980er-Jahre nachzuweisen, dass im synovialen Entzündungsgewebe verschiedene pro- und anti-inflammatorische Zytokine vermehrt exprimiert werden. Zu diesem Zeitpunkt herrschte die Annahme, dass insbesondere IL-1 eine bedeutende Rolle in der Gelenkentzündung spielt. Es wurde daher versucht, in synovialen Zellkulturen mit Hilfe der neu entwickelten monoklonalen Antikörper gegen verschiedene Zielstrukturen die Bildung von IL-1 zu unterbinden. Dabei zeigte sich, dass insbesondere Antikörper gegen TNF-α die Produktion von IL-1 in Synovialzellen in vitro blockieren können. Dies führte zur Charakterisierung von TNF-α als einem „master regulator“ der Entzündungsreaktion und zur Hypothese einer TNF-α-abhängigen Zytokin-Kaskade, nachdem gezeigt werden konnte, dass eine TNF-Blockade nicht nur die Produktion von IL-1, sondern auch die von anderen proinflammatorischen Zytokinen, wie G-CSF, IL-6 und IL-8, hemmt.^{2, 3} In einem wichtigen nächsten Schritt wurde in der Kollagen-induzierten Arthritis – einem Tiermodell mit klinischen und serologischen Ähnlichkeiten zur humanen RA – gezeigt, dass durch eine Behandlung der Tiere mit einem Anti-TNF-α-Antikörper eine Verbesserung der entzündlichen Gelenkreaktion und eine Verhinderung der Knorpel- und Knochendestruktion erreicht werden kann.⁴ Parallel dazu konnte die Forschungsgruppe um George Kollias zeigen, dass Mäuse mit einer transgenen Überexpression von humanem TNF-α eine destruktive Polyarthritis mit Ähnlichkeiten zur humanen RA entwickeln.⁵

Die ersten klinischen Studien

Die nächste Schlüsselfrage war natürlich, ob sich die bisherigen Erkenntnisse aus In-vitro-Experimenten und In-vivo-Anwendungen in einem Tiermodell auch auf das Humansystem übertragen lassen. Anstrengungen, Anti-TNF-Antikörper zur Behandlung der humanen RA einzusetzen, entwickelten sich anfangs jedoch nur zögerlich. TNF-α-neutralisierende Antikörper wurden von der Gruppe um Cerami, Beutler und Tracey zur Therapie von akuten septischen Schockzuständen bereits versuchsweise eingesetzt.⁶ Ihr Einsatz in der Therapie der RA wurde allerdings mit Skepsis gesehen, da angenommen wurde, dass die alleinige Blockade von TNF-α bei der gleichzeitigen Präsenz zahlreicher anderer proinflammatorischer Zytokine im synovialen Gewebe keinen Effekt zeigen würde. Daneben bestanden Bedenken hinsichtlich der Sicherheit, der Immunogenität, der Verabreichungsmodalität und der hohen Kosten einer Anti-TNF-α-Therapie.

Letztendlich gelang es mit Hilfe der Firma Centocor, den von ihr entwickelten chimären TNF-α-Antiköper cA2 (der später als Infliximab oder Remicade zugelassen wurde) in einer Pilotstudie bei anfänglich 10 und dann insgesamt 20 Patienten mit einer therapieresistenten RA zu untersuchen. Die Patienten erhielten dabei 2 Infusionen mit einer Dosis von 20 mg/kg im Abstand von 2 Wochen. Bei nahezu allen Teilnehmern der Studie kam es, gemessen an der Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke, zu einer deutlichen Reduktion der Krankheitsaktivität, aber auch zu einem Rückgang der CRP-Werte im Serum.⁷ Schon damals zeigte sich, dass der Effekt der Therapie vorübergehend ist und nur für ca. 6–12 Wochen anhält, weshalb auch eine Untergruppe der Patienten bis zu 3 weitere Therapiezyklen erhielt und darauf ein prolongiertes Ansprechen zeigten.7 Der Erfolg dieser Studie führte schließlich zur ersten randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie, die 1993–1994 durchgeführt wurde. In dieser Studie erhielten die Patienten eine Infusion mit 1 oder 10 mg/kg Infliximab oder Placebo. 79 % der Patienten mit der hohen und 44 % der Patienten mit der niedrigen Dosis zeigten einen Therapieerfolg im Vergleich zu 8 % in der Placebo-Gruppe.⁸ Die Wirksamkeit einer TNF-Blockade bei RA-Patienten war damit eindeutig bewiesen.

Weitere TNF-α-Inhibitoren folgten

In den darauffolgenden Studien wurde die Kombination eines TNF-α-Blockers mit Methotrexat etabliert und Methotrexat als „anchor drug“ für die Therapie der RA definiert. Es folgte die Entwicklung weiterer TNF-α-Inhibitoren: Etanercept ist ein Fusionsprotein, bestehend aus der Fc-Domäne von humanem IgG1 und verbunden mit einem Dimer der extrazellulären ligandbindenden Domäne des humanen TNFR2/p75-Rezeptors. Etanercept bindet sowohl an lösliches als auch an membrangebundenes TNF-α. Certolizumab besteht aus dem Fab-Fragment eines humanisierten Antikörpers gegen lösliches und membrangebundenes TNF-α, das an Polyethylenglykol (PEG) konjugiert ist. Die Pegylierung ersetzt dabei das Fc-Fragment und verlängert damit die Halbwertszeit von Certolizumab. Adalimumab und Golimumab sind, ähnlich wie Infliximab, Antikörper gegen TNF-α. Sie beinhalten im Gegensatz zu Infliximab jedoch keine Mausanteile und gelten damit als vollhumane Antikörper. Die Zulassungsstudien dieser anderen TNF-α-Inhibitoren ergaben ähnliche Wirkungsprofile wie für Infliximab, sodass derzeit von einer vergleichbaren Wirksamkeit der einzelnen TNF-α-Inhibitoren ausgegangen wird. Eine direkte („head to head“) Vergleichsstudie gibt es jedoch nur für Certolizumab und Adalimumab. In der XXELERATE-­Studie konnte gezeigt werden, dass beide Präparate in Kombination mit Methorexat eine vergleichbare Wirksamkeit aufweisen. Darüber hinaus konnte in der Studie gezeigt werden, dass nach Versagen eines ersten TNF-α-Inhibitors ein Wechsel auf einen zweiten TNF-α-Inhibitor eine sichere und wirksame Therapiestrategie darstellt.⁹

Mögliche Nebenwirkungen

TNF-α ist jedoch nicht nur ein proinflammatorisches Zytokin, sondern spielt auch eine wichtige Rolle in der Aktivierung von Makrophagen und ist daher von großer Bedeutung für die Kontrolle von Infektionen mit bestimmten Erregern, wie dem Mycobakterium tuberculosis. Ein wichtiger Mechanismus in der Kontrolle einer Tuberkuloseinfektion ist die Ausbildung von Granulomen. Diese bestehen aus infizierten Makrophagen, die von Lymphozyten umgeben werden und nach außen hin durch eine fibröse Kapsel abgeschlossen sind. Eine Reihe von Studien konnte zeigen, dass TNF-α für die Ausbildung und Stabilität der Granulome von Bedeutung ist, während eine Therapie mit TNF-α-Inhibitoren eine Desintegration der Granulome und damit eine Reaktivierung der Infektion zur Folge hat. Interessanterweise sind die monoklonalen Antikörper Infliximab, Adalimumab und Golimumab mit einem 5–10-fach erhöhten Risiko zur Reaktivierung einer Tuberkulose assoziiert, während Etanercept als TNF-α-Rezeptor-Konstrukt nur selten zu einer Tuberkulosereaktivierung führt.¹⁰

Die Therapie mit einem Anti-TNF-α-Präparat ist daher mit einem geringen Risiko der Aktivierung einer latenten Tuberkulose vergesellschaftet. Daher muss vor dem Beginn einer Anti-TNF-α-Therapie ein Tuberkulosescreening durchgeführt werden. Verschiedene Standards wurden diesbezüglich von den unterschiedlichen Fachgesellschaften etabliert. Eine weitere mögliche Nebenwirkung einer TNF-α-Blockade wurde in einem vermehrten Auftreten von Malignomen gesehen. Bisher konnte jedoch weder in den Zulassungsstudien noch in den Metaanalysen oder den Daten aus Biologika-Registern ein Signal für ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Malignomen (selbst für Lymphome) unter einer Anti-TNF-α-Therapie im Vergleich zu TNF-α-naiven RA-Patienten detektiert werden. Allerdings haben RA-Patienten gegenüber der gesunden Bevölkerung per se ein erhöhtes Risiko, eine maligne Erkrankung zu erleiden.¹¹

Neue Indikationen & Targets

Die Zulassungen zur Therapie mit TNF-α-Inhibitoren wurden nach den großen Erfolgen in der RA auch auf andere Indikationen ausgeweitet. Dazu zählen für die meisten Präparate die juvenile idiopathische Arthritis, die radiologische und nichtradiologische Spondyloarthritis, Psoriasisarthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Uveitis. Daneben wurden TNF-α-Inhi­bi­toren in einer Reihe von Off-Label-Indikationen, wie beispielsweise Morbus Behçet, Sjögren-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Riesenzellarteriitis oder Sarkoidose, teilweise durchaus auch mit Erfolg eingesetzt.

TNF-α-Inhibitoren waren die erste Substanzgruppe innerhalb der Biologika zur Therapie von rheumatologischen Erkrankungen. Es folgte die Entwicklung weiterer Inhibitoren von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, IL-23/23, IL-17) und auch von Biologika mit einem zellulären Therapieansatz wie Abatacept (T-Zellen) oder Rituximab (B-Zellen).

TNF-α-Inhibitoren waren in den Empfehlungen der internationalen Fachgesellschaften, wie beispielsweise die der EULAR, für die Therapie der RA lange Zeit das Biologikum der Wahl, das nach dem Versagen eines konventionellen DMARDs mit diesem kombiniert wird.¹² Durch die zunehmende Anzahl an alternativen Biologika bzw. durch die Entwicklung der JAK-Inhibitoren in der Klasse der tsDMARDs haben die TNF-α-Inhibitoren ihre Vorreiterrolle in den Therapieempfehlungen schrittweise abgegeben und werden in der RA derzeit gleichwertig mit anderen verfügbaren bDMARDs und den JAK-Inhibitoren empfohlen.

TNF-α-Inhibitoren waren aber für alle Nachfolgepräparate wegbereitend. Einerseits haben sie im Zuge der klinischen Untersuchungen zu einer immer weiteren Verbesserung des Studiendesigns bzw. der Outcome-Parameter beigetragen. Andererseits gelten sie nach wie vor als Benchmark, die es für ein neues Präparat zu erreichen gilt. Das gilt auch für rezente Entwicklungen, wie die der tsDMARDS, die es erstmals – zumindest teilweise – geschafft haben, TNF-α-Inhibitoren im direkten Vergleich in ihrer Wirksamkeit zu übertreffen.