Biosimilars – Europa als Vorreiter

Dr. Christoph Baumgärtel: Biosimilars stellen bestens geprüfte, wirksame und sichere Arzneimittel dar. Um dieses Vertrauen zu rechtfertigen und ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu belegen, müssen sie vor der Zulassung in einem, auch international gesehen, besonders strengen Prozess getestet und begutachtet werden und sich dabei der sogenannten „comparability-exercise“ stellen. Dies unterscheidet EU-Biosimilars von vielen anderen biotechnologischen Nachfolgepräparaten aus anderen Teilen der Welt, wo nicht überall derart konsequente Bedingungen herrschen.

Der Nachweis der Vergleichbarkeit zwischen Referenzprodukt und Biosimilar wird in mehreren Stufen geführt: (1) Vergleich der Arzneimittel, (2) Vergleich der präklinischen Eigenschaften und (3) Vergleich der klinischen Eigenschaften. Vergleich der Arzneimittel: Da biotechnologische Arzneimittel, und somit auch Biosimilars, einem deutlich komplexeren Produktionsprozess unterliegen, ist eine komplette „Gleichheit“ – wie man sie bei herkömmlichen Arzneimitteln, sogenannten „small molecules“, zwischen Originator und Generikum kennt – zwischen einem Originator und einem Biosimilar nicht möglich. Es kann z. B. unterschiedliche Glykosylierungsmuster geben, denn in der Biotechnologie bedingt der Herstellungsprozess das Endprodukt bzw. den Wirkstoff („the process is the product“). Es gibt somit durchaus eine gewisse Variabilität zwischen dem Biosimilar und dem Originator, aber aus denselben Gründen eben auch zwischen den einzelnen Chargen des Originators zu sich selbst (sogenannten „batch-to-batch variability“). Diese Schwankungen zwischen den Produkten werden jedoch durch die strengen Zulassungsbedingungen auf einem derart geringen Level gehalten, dass sie nicht klinisch relevant sind.
Vergleich der präklinischen Eigenschaften: Aufgrund der „comparability exercise“ ist für Biosimilars eine besonders strenge Testung der analytischen und qualitativen Merkmale sowie der klinischen Eigenschaften vorgesehen. Bei den präklinischen Testungen können Biosimilars im Vergleich zum Originator ein teilweise reduziertes Prüfprogramm im Rahmen der toxikologischen Untersuchungen in Anspruch nehmen, jedoch wird besonders großer Wert auf zielgerichtete In-vitro-Untersuchungen und -Modelle gelegt, um die höchstmögliche Ähnlichkeit der Qualitätsparameter auch präklinisch zu bestätigen. Hier ist im Vergleich zum Originalprodukt für Biosimilars daher sogar ein deutlicher Mehraufwand zur Beweisführung nötig.
Vergleich der klinischen Eigenschaften: Die Zulassungsregeln gestatten es dem Biosimilar, sofern der Originator über mehr als eine klinische Indikation verfügt, wie es meistens üblich ist, die Beweisführung in der sensitivsten Indikation im Rahmen von klinischen Studien zu führen. Das bedeutet die Testung in jener Indikation, wo mögliche Unterschiede zwischen Test- und Referenzprodukt hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit am deutlichsten zu Tage treten. Ist dieser Nachweis auf Gleichheit gelungen, kann unter gewissen Umständen die Wirksamkeit und Sicherheit auch auf die anderen bestehenden Indikationen des Originators „extrapoliert“ werden und das Biosimilar im Rahmen des Begutachtungsprozesses die Zulassung für alle genehmigten Indikationen des Originators erhalten.

Die USA haben bemerkenswerterweise einen Rückstand von über 10 Jahren zur EU. Das liegt daran, dass man dort schlichtweg die Schaffung von legistischen und regulatorischen Rahmenbedingungen verschlafen hat. Erst 3 Jahre nachdem in der EU schon das erste Biosimilar zugelassen worden war, sprach Barack Obama im Juni 2009 davon, dass nun auch die USA endlich Biosimilars in ihr Gesundheitssystem einführen müssen. Erst danach wurden in den USA die Rahmenbedingungen geschaffen, und es dauerte noch bis 2015, bis die USA ihr erstes Biosimilar zulassen konnten. Man darf schon mit einem gewissen Stolz behaupten, dass Biosimilars eine europäische Erfolgsgeschichte sind. Und für Patrioten bemerkenswert und auch nicht ganz zufällig ist, dass das allererste EU-Biosimilar sogar von einem internationalen Pharmaunternehmen mit seinem Sitz in Kundl aus Tirol stammt.

Die Akzeptanz hat sich bereits gebessert und ist insbesondere in den letzten paar Jahren merklich gestiegen. Wir haben gemeinsam mit der Universität Wien und der Ärztekammer eine Umfrage unter Kliniken gestartet, die ein durchaus positives Bild ergeben hat. Das Vertrauen in die Produkte selbst, aber auch in die Zulassungsbedingungen ist hoch und somit auch das Vertrauen in die adäquate Wirksamkeit und Sicherheit dieser teilweise eminent wichtigen Arzneimittel. Was sich aber freilich auch gezeigt hat, ist, dass es beim Thema Biosimilars generell nach wie vor größere Wissenslücken gibt und daher auch 80 % der Ärzte zusätzliche Schulungs- bzw. Ausbildungsmaßnahmen fordern bzw. in Anspruch nehmen würden, um sich in Zukunft mit diesem ganzen Thema einfach noch „wohler“ und sicherer zu fühlen.

Norwegen beispielsweise hat sehr rasch begonnen, durch „Tendering“ – also durch Wirkstoff- Ausschreibungen – den dortigen Markt in manchen Bereichen beinahe ausschließlich mit Biosimilars abzudecken. Österreich hat hier traditionell ein anderes Vorgehen bzw. Erstattungsmodell. Tatsächlich gab es einige Jahre heimische Uneinigkeiten darüber, ob Biosimilars denselben Preisregeln unterworfen werden sollen wie Generika, und viele Biosimilarhersteller monierten zu große Preisabschläge in Österreich, was den Markteintritt mehrere Jahre verzögerte. Nun hat man sich aber auf ein differenziertes Erstattungsmodell geeinigt, mit zwar minus 50 % für das erste Generikum, aber „nur“ mehr minus 38 % für das erste Biosimilar. Dies hat letztlich dem Markteintritt der Biosimilars auch in Österreich die Tür geöffnet und die Umsatz- und Absatzzahlen steigen tatsächlich rasant an.

Die Ausschreibungs- bzw. Tendering-Systeme sind immer wieder in Diskussion – auch in Österreich – und stellen natürlich Möglichkeiten dar, den Markt abzudecken und dabei Kosten zu sparen. Es gibt aber kein System, das nur Vorteile bietet und keine Nachteile. Tendering kann, wenn es zu forciert oder extrem betrieben wird, auch zu einer Monopolisierung der Anbieter führen und daher die Gefahr von Lieferschwierigkeiten und im worst-case sogar von Versorgungsengpässen beinhalten. Ein Arzneimittel-Tendering bei essenziellen Wirkstoffen muss daher durchaus vorsichtig und überlegt durchgeführt werden und sollte im Idealfall nicht nur auf einen Anbieter setzen, sondern mindestens zwei oder besser drei Anbieter zum Zug kommen lassen.

Und wer soll darüber entscheiden? Wir stehen sowohl Neueinstellungen als auch dem Thema Interchangeability und Switching grundsätzlich positiv gegenüber. Insbesondere die lang erwartete NOR-Switch-Studie, die erstmals streng evidenzbasiert gezeigt hat, dass Infliximab-Biosimilars ohne Einschränkung ausgetauscht werden können, und die – Zufall oder nicht – ausgerechnet bei einem großen internationalen Kongress in Wien 2016 erstmals präsentiert wurde, hat auch global gesehen den Weg für die Möglichkeiten von Switches geebnet. Grundsätzlich gibt die EMA für die EU jedoch keine Position für Switching vor, sondern überlässt diese Entscheidungen den nationalen Behörden. Für uns war daher auf Basis der zunehmenden Evidenz klar, dass Neuverschreibungen, aber auch der Therapie-Austausch – jedoch nur unter entsprechender Kontrolle durch den Verschreiber – möglich sein sollen. Zahlreiche weitere Studien haben diesen Ansatz bereits positiv belegt. Auf europäischer Ebene hat die große Mehrheit der Mitgliedstaaten inzwischen eine deutlich positive Switching-Haltung, und es wird in zahlreichen Ländern sogar aktiv gefordert und gefördert bzw. sogar verbindlich verlangt.

Biosimilars sind definitiv im klinischen Alltag angekommen. In den nächsten Jahren wird die Marktdurchdringung der bereits zugelassenen Nachfolgeprodukte deutlich ansteigen, insbesondere werden aber auch zahlreiche neue Biosimilars erstmals auf den Markt kommen. Die gesamte Biotechnologie hat einen Paradigmenwechsel in der Pharmatherapie eingeleitet, und über 400 Substanzen in 200 Indikationen befinden sich in Erforschung – somit ist es nur eine Zeitfrage, bis wir hier auch die entsprechenden Biosimilars sehen werden. Biosimilars sind die neuen Generika.