DGHO–JAHRESTAGUNG 2018 | CAR–T–Zellen – Meilenstein in der Therapie hämatologischer Erkrankungen

Bei einer Virusinfektion werden Virusfragmente HLA-assoziiert an der Zell­oberfläche präsentiert, von der T-Zelle als fremd erkannt, und die Zelle wird angegriffen. Der Vorgang ist bei Tumorzellen, die aus gesunden körpereigenen Zellen hervorgehen, weniger eindeutig. Antigene sind in der Regel Selbstantigene und man findet im endogenen normalen T-Zell-Repertoire nur wenige hochreaktive tumorspezifische T-Zellen. Mit den synthetisch hergestellten chimären antigenrezeptor-tragenden T-Zellen (CAR-T-Zellen) ändert sich die Situation. CAR-T-Zellen erkennen ein spezifisches Epitop an der Oberfläche von Krebszellen, greifen diese Zellen an und vermehren sich im Körper als lebensfähiges, „viables Medikament“.

CD19, das Target von Axicabtagen-Cilo­leucel und Tisagenlecleucel: Beide Produkte sind autologen Ursprungs. Im Krankenhaus werden dem Patienten durch Leukapherese weiße Blutzellen entnommen. T-Zellen werden ex vivo stimuliert, und mittels viralem Gentransfer wird der chimäre Rezeptor in das Genom der Zellen inseriert. Schließlich erfolgt ex vivo eine Expansion der Zellen, bis eine ausreichende Zahl im Sinne der „therapeutischen Dosis“ erreicht ist. Durch die Verankerung im Genom wird die Information für den Rezeptor bei der Zellteilung an die Tochterzelle weitergegeben, was nach der Re-Infusion im Patienten zu einer rapiden Vermehrung tumorspezifischer T-Zellen führt.

Aus dem Wirkprinzip erklärt sich ein Teil der Nebenwirkungen: Normale B-Zellen exprimieren ebenfalls CD19 und werden, wenn die Therapie anspricht, depletiert; andererseits kommt es bei der T-Zell-Aktivierung zur Freisetzung von Zytokinen. Wichtig ist die Früherkennung des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und der Neurotoxizität. Beschrieben ist das CAR-T-cell-related encephalopathy syndrome (CRES), das sich mit Verlangsamung, Verwirrung oder motorischer Schwäche ankündigt. Die Neurotoxizität ist selbstlimitierend. Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Eine Hypothese lautet, dass die Zytokinfreisetzung zur Inflammation des Gefäßendothels führt, wodurch die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger wird und Zytokine, die normalerweise im Blut vorkommen, in den Liquor gelangen. Das würde auch erklären, warum die Nebenwirkung reversibel ist, nämlich dann, wenn die Inflammation abklingt.

Es handelt sich um ein lebendes Medikament, das nicht in einer vorgeschriebenen Halbwertszeit wieder eliminiert wird. Die Frage ist daher, wie man CAR-T-Zellen kontrollieren, gegebenenfalls abschalten kann. Neue Entwicklungen konzentrieren sich auf den Einbau von Suizid- oder Depletionsgenen. Ein elegantes Modell ist z. B. die Integration des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors, der kein Signal vermittelt, aber im Bedarfsfall mit einem verfügbaren EGFR-Antikörper antagonisiert werden kann, was, wie im Mausmodell gezeigt wurde, zur Elimination der CAR-T-Zellen führt.

Zugelassen ist die CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit aggressiven Lymphomen und akuter lymphatischer Leukämie im Kindes- und Jugendalter. Die Wirkung bei Patienten mit primär refraktärer Erkrankung, bei Patienten, die auf mehrere Vortherapien nicht angesprochen haben oder die auf eine Stammzelltransplantation refraktär sind, ist bemerkenswert. Mit bisherigen therapeutischen Maßnahmen waren in dieser Situation bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen noch Ansprechraten von 26 % möglich und ein medianes Gesamtüberleben von 6,3 Monaten (SCHOLAR-1-Studie). Demgegenüber können mit CAR-T-Zellen bei der Mehrzahl der Patienten Komplettremissionen erzielt werden und ein Gesamtüberleben, das in der aktuellen Nachbeobachtung von etwa 1,5 Jahren noch nicht erreicht ist. Interessant ist, dass die Therapie auch nach Versagen einer Stammzelltransplantation zur Wirkung kommt, was zur Frage führt, wie weit eine Stammzelltransplantation damit nicht auch ersetzt werden kann.

Man befindet sich derzeit in einer Art Triage-Situation, sagt etwa Professor ­Ulrich Jäger von der MedUni Wien, es muss vorab noch ausgelotet werden, wer überhaupt für diese Therapien in Frage kommt. Man orientiert sich natürlich an den Ein- und Ausschlusskriterien der Zulassungsstudien, aber es ist nicht für alle Patienten ein Produkt verfügbar. Es gibt mehr Patienten, die angeboten werden, als behandelt werden können. Frau Professor Marion Subklewe, die am Klinikum der Universität München mit der Therapie vertraut ist, weist darauf hin, dass Logistik, Koordination eines geschulten Teams und Vorlaufzeiten, bis die Infusion tatsächlich verabreicht werden kann, einberechnet werden müssen, sodass vorzugsweise Patienten mit einer gewissen stabilen Gesamtsituation behandelt werden. D. h. wenn die Option diskutiert wird, sollte nicht allzu lange gewartet werden, weil auf diese Weise auch schon Patienten verloren gegangen sind.

Frau Professor Hildegard Greinix hat als diesjährige Präsidentin der DGHO-Tagung eine Reihe von Symposien organisiert, die sich mit dem Thema CAR-T-Zellen befassten. Im Beitrag sind Aspekte aus den Vorträgen zusammengefasst, insbesondere von Dr. Michael Hudecek, der in Würzburg an CAR-T-Zellen forscht. In Graz wird derzeit eine CAR-T-Zell-Studie vorbereitet, die Zertifizierung läuft. Aus diesem Anlass haben wir Frau Prof. Greinix, die in Österreich Pionierabeit bei der Etablierung der CAR-T-Zell-Therapie geleistet hat, zu den neuen Optionen befragt.