Dendritische Zellen – from Bench to Bedside

Dendritische Zellen (DC) wurden ursprünglich aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit Neuronen als Nervenzellen der Haut fehlinterpretiert (Paul Langerhans, 1867). Ihr Name leitet sich von ihren charakteristischen verzweigten Zellfortsätzen ab (lat. dendriticus = „verzweigt“). Heute ist bekannt, dass sich alle Zellen des DC-Systems aus blutbildenden Stammzellen entwickeln und dass sie eine zentrale Rolle im menschlichen Immunsystem besitzen.
Man findet diese Zellen in allen Organen und Geweben. Ein Prototyp dieser Zellreihe ist die so genannte Langerhans-Zelle der Epidermis bzw. Oberhaut (LC-DC). LC-DC bilden ein dichtes 3-D-Netzwerk innerhalb der basalen Keratinozyten-Schichten. Sie tragen wichtige mikrobielle Erkennungsmoleküle wie etwa Toll-like-Rezeptoren (TLR). Nach Pathogenerkennung emigrieren LC-DC via afferente lymphatische Gefäße in drainierende Lymphknoten. Dabei werden diese Zellen mittels spezifischer chemotaktischer Gradienten in T-Zell-Areale geleitet. Ein Reifungsprozess bewirkt, dass LC-DC in T-Zell-Arealen zu potenten Antigen-präsentierenden Zellen werden. Während Antigene in der Peripherie (Epidermis) von LC-DC optimal erkannt, aufgenommen und prozessiert werden (d. h. in Peptidfragmente aufgespalten werden), führt dieser Reifungsvorgang emigrierter LC-DC dazu, dass Histokompatibilitätsantigene (MHC-Antigene) und so genannte kostimulatorische Moleküle hochreguliert werden. Dadurch können prozessierte Antigene als Peptide im Kontext mit MHC-Molekülen an Antigen-spezifische T-Zellen „präsentiert“ werden. Ihre „dendritische“ Zellmorphologie und damit verbundene große Zelloberfläche erlaubt es DC, mit einer Vielzahl von T-Zellen in Kontakt zu treten. Jene T-Zellen, deren T-Zell-Rezeptor eine spezifische MHC-Antigen-Erkennung erlaubt, bleiben in längerem Kontakt mit DC. Durch Bildung dieser physischen Interaktion, auch „immunologische Synapse“ genannt, kommt es zu einer wechselseitigen Aktivierung von DC- und T-Zellen, was letztendlich zur T-Zell-Aktivierung und Proliferation führt. Durch spezifische Signale können dabei T-Helferzellen in unterschiedliche Subsets „polarisiert“ werden. Dies führt zur Initiierung einer effektiven antimikrobiellen T-Zell-Antwort; kann andererseits aber auch zu Immunpathologie führen. Die Aufklärung der fundamentalen Mechanismen der Antigenerkennung mittels TLR und die Beschreibung der DC als Zellreihe des Immunsystems wurde letztes Jahr mit Nobelpreisen (2011, Hoffmann, Steinman, Beutler) gewürdigt.

Wichtige Fragen bleiben jedoch bisher nach wie vor ungelöst:

• Wie können DC zwischen normaler mikrobieller Flora (z. B. Darmschleimhaut) und gefährlichen pathogenen Mikroben unterscheiden?
• Das DC-System beinhaltet verschiedene DC-Subtypen, welche sich grundlegend in Phänotyp und Funktion unterscheiden. Wie arbeiten DC-Subtypen zusammen, um antigenspezifische Immunantworten zu initiieren?
• Gewisse DC-Subtypen scheinen eine besondere Rolle in der Aufrechterhaltung von immunologischer Toleranz zu besitzen. Eine Dysfunktion solcher DC könnte eine bedeutende Rolle in der Entstehung/Perpetuierung von Allergien und Autoimmunerkrankungen spielen.
• DC sind nahe mit Monozyten/Makrophagen verwandt. Welche gewebespezifischen Effektorfunktionen des angeborenen Immunsystems werden durch DC bewerkstelligt (z. B. Aufnahme und Degradation von Viren, etwa HIV durch LC-DC in Schleimhäuten)?
• Welche Signale induzieren die Generierung von definierten DC-Subtypen aus Stammzellen oder Monozyten des Blutes?

Dies bildet eine Grundlage zur klinischen Anwendung von DC in Zelltherapie-Verfahren.

Perspektive klinische Anwendung: Weit angelegte Studien untersuchten bereits, ob DC zur Behandlung von Malignomen eingesetzt werden können. In diesem Verfahren werden autologe DC ex vivo aus Vorläuferzellen gezüchtet, anschließend mit tumorassoziierten Antigenen beladen und an die Patienten administriert. Erste rezente Ergebnisse deuten auf klinisch messbare Erfolge solcher Zelltherapie-Verfahren etwa bei Prostatakarzinom hin. Weiters wird an Verfahren zum „In-vivo-Targeting“ von DC gearbeitet. Definierte DC-Subtypen werden dabei mittels monoklonaler Antikörper oder mittels pharmazeutischer Substanzen gezielt beeinflusst, um Immunantworten zu unterdrücken oder zu induzieren (z. B. hinsichtlich Toleranzinduktion bei Autoimmunkrankheiten oder in der Transplantationsmedizin).

Zusammenfassend ist zu sagen, dass zwar fundamentale Prinzipien der Funktion von DC erforscht, jedoch viele wichtige Aspekte unklar sind. Damit stellt Forschung über DC ein sehr aktives Arbeitsgebiet innerhalb der Immunologie dar. Viele fundamentale Mechanismen wurden im murinen System etabliert. Eine große zukünftige Herausforderung besteht nun darin, diese Konzepte hinsichtlich Effektivität in der Humanmedizin zu testen. Hürden sind mögliche fundamentale speziesspezifische Unterschiede und Limitationen im Modelling von Krankheiten in der Maus.