GIST-Studie SSGXVIII zu Imatinib – Höhere Effektivität bei längerer Therapiedauer

Die SSGXVIII-Studie vergleicht 1 Jahr vs. 3 Jahre adjuvante Therapie mit Imatinib bei „high risk“ KIT-positiven GIST-Patienten. Die Risikoklassifikation wurde nach Fletcher/ NIH 2002 vorgenommen: Tumorgröße > 10 cm oder > 10 Mitosen/50 HPF („high power field“) oder Tumorgröße > 5 cm und > 5 Mitosen/ 50 HPF oder Tumorruptur (spontan oder intraoperativ). Die adjuvante Behandlung von Imatinib wurde spätestens 3 Monate nach der R0/R1-Resektion begonnen (> Abb. 1) Das primäre Studienziel war das rezidivfreie Überleben. Die sekundären Studienziele waren Gesamtüberleben und Sicherheit der Therapie.

SSGXVIII, Studienergebnisse

400 Patienten (200 pro Behandlungsgruppe) wurden zwischen Februar 2004 und September 2009 randomisiert. Patienten- und Tumorcharakteristika sowie Genotyp (eine Mutationsanalyse konnte bei 92 % der Patienten durchgeführt werden) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Progressionsfreies Überleben: Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 54 Monaten traten 25 Ereignisse (Rezidiv oder Tod) in der 3-jährigen Behandlungsgruppe vs. 42 Ereignisse in der 1-jährigen Behandlungsgruppe auf. Das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren beträgt 86,6 % im 3-Jahres-Arm vs. 60,1 % im 1-Jahres-Arm. Das progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren beträgt 65,6 % im 3-Jahres-Arm vs. 47,9 % im 1- Jahres-Arm (> Abb. 2). Der Unterschied dieser Überlebenskurven ist hoch signifikant mit einer HR von 0,46 (95%-KI, 0,32–0,65) und einem p < 0,0001. In einer Subgruppenanalyse (Alter, Geschlecht, Tumorlokalisation, Mitoseanzahl/50 HPF, Tumorruptur, Mutationsstatus) konnte gezeigt werden, dass alle Subgruppen von einer 3-jährigen Therapiedauer mit Imatinib profitieren. Bezüglich Mutationsstatus ist aber zu erwähnen, dass bei Exon-9-Mutation, bei „other mutation“ sowie bei „wild type“ das Konfidenzintervall die 1,0 kreuzt.

Gesamtüberleben: Auch das Gesamtüber – leben war statistisch signifikant zu Gunsten des 3-Jahres-Arms verbessert (HR: 0,45; 95%-KI: 0,22–0,89; p = 0,019). Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren beträgt 92 % im 3-Jahres-Arm vs. 81,7 % im 1-Jah – res-Arm; es traten 12 Ereignisse (Todesfälle) im 3-Jahres-Arm vs. 25 im 1-Jahres-Arm auf (> Abb. 3).

Verträglichkeit: Die Inzidenz von Grad-3/4- Toxizitäten im 3-Jahres-Arm war signifi – kant höher (33 % vs. 20%). Auch Therapie – ab brüche (ohne Hinweis auf Rezidiv) waren im 3-Jahres-Arm signifikant höher (26 % vs. 13 %).

Schlussfolgerungen und offene Fragen

• Der neue Therapiestandard in der adjuvanten Behandlung von KIT-positiven High- Risk-GIST-Patienten ist Imatinib 400 mg/d für 3 Jahre.
• Die Risikoklassifizierung sollte nach Miettinen (2006) durchgeführt werden. • Tumorruptur: In diese adjuvante Studie wurden auch Patienten mit Tumorruptur eingeschlossen. Eine separate Analyse dieser Subgruppe wird mit Spannung erwartet.
• Muss „Moderate Risk“ (mittleres Risiko) auch adjuvant behandelt werden? Dies wird wohl unter Einbeziehung des Muta – tionsstatus individuell zu entscheiden sein.
• Mutationsstatus als zusätzliches Selektionskriterium:
  • High-Risk-Patienten mit einer Exon-11- Mutation profitieren klar von einer 3-jährigen adjuvanten Therapie mit Imatinib
  • PDGFR D842V: diese Mutation ist als Imatinib-resistent zu werten
  • Exon-9-Mutation: profitieren diese Patienten von einer höheren (800 mg/Tag) Dosis?
  • „Wild Type“: profitieren diese Patienten überhaupt von einer adjuvanten Imatinib-Therapie?