Hepatozelluläres Karzinom und Lebermetastasen − Interventionelle Radiologie

Interventionell radiologische Techniken kommen in zunehmendem Maße für die Behandlung von primären und sekundären Malignomen zur Anwendung, sodass sich mittlerweile der Begriff „interventionelle Onkologie“ international etablierte.
Neben den palliativen endovaskulären Techniken (transarterielle Chemoembolisation [TACE] und die selektive interne Radiotherapie [SIRT]) werden zunehmend lokal kurative, perkutane Ablationstechniken für die minimalinvasive Behandlung von Lebertumoren im Rahmen eines multidisziplinären Therapiekonzeptes eingesetzt. Die Mikrowellenablation (MWA) und insbesondere die Radiofrequenzablation (RFA) sind etablierte Verfahren, die in Behandlungsalgorithmen integriert sind. Da die Studienergebnisse der thermischen Ablation von kleinen Lebertumoren mit denen der chirurgischen Behandlung vergleichbar sind, werden diese Verfahren zunehmend auch bei resezierbaren Leberherden eingesetzt. Spezialisierte Zentren verwenden unterschiedliche Ablationstechniken. Die Durchführbarkeit hängt vom thermischen Verfahre ab, von den technischen Möglichkeiten, den Fähigkeiten des Anwenders sowie der Größe und Lage der Raumforderung und vom Allgemeinzustand des Patienten.
Rezente Untersuchungen zeigten, dass für eine A0-Ablation in Analogie zur R0-Resektion ein ausreichend großes Ablationsareal einschließlich eines Sicherheitssaums von zumindest 0,5 cm anzustreben ist. Mit einer Sondenposition können daher nur Tumoren bis zu einem Durchmesser von 1–2 cm (je nach verwendeter Ablationstechnologie) in sano behandelt werden. Für die Therapie von größeren Herden sind mehrere Sondenpositionen mit überlappenden Nekrosearealen erforderlich. Die stereotaktisch gezielte dreidimensionale Planung und Platzierung mehrerer Nadeln zur Überlappung des Tumors mit ausreichend großen Nekrosearealen sowie der intraoperative Einsatz der Bildfusion zur Lagekontrolle der Nadeln und zur Kontrolle des Ablationsareals erweiterten das Anwendungsspektrum der thermischen Ablation bei Lebertumoren maßgeblich.

Behandlungskonzepte

Die perkutane Ablation von Lebertumoren entwickelte sich als minimalinvasives, lokales Behandlungsverfahren mit potenziell kurativem Ansatz und ist in internationale Behandlungskonzepte, insbesondere zur Behandlung von Patienten mit nichtresektablen primären und sekundären Lebertumoren, integriert.^1–3 Die MWA, Kryoablation und irreversible Elektroporation (IRE) sind alternative Technologien für die lokal ablative Tumorbehandlung, wobei die RFA über einen längeren Zeitraum und in größeren Patientenkollektiven untersucht wurde.

RFA

Die perkutan durchgeführte, bildgesteuerte RFA bedient sich verschiedener Verfahren wie Ultraschall, Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT) zur Platzierung der Ablationssonden.⁴ Der Tumor wird unter Anwendung eines hochfrequenten Wechselstroms (375–480 kHz) erhitzt. Die Behandlung kann entweder in örtlicher Betäubung oder in Vollnarkose erfolgen. Im Vergleich zur chirurgischen Resektion ist die RFA eine risikoärmere Alternative. Schwerwiegende Komplikationen, die eine interventionelle Behandlung erfordern, wie intraperitoneale Blutungen, Leberabszesse, Darmperforationen, Pneumothorax, Hämothorax oder Verletzungen der Gallenwege, sind mit einer Inzidenz von 2–3 % selten, und die Mortalität liegt unter 1 %.^{5, 6} Die niedrige Komplikationsrate und die relativ kurze Verweildauer der Patienten im Krankenhaus ermöglichen niedrige Gesamtbehandlungskosten. Da die meisten Patienten, die bisher mit lokal ablativen Methoden behandelt wurden, aus verschiedensten Gründen nicht resektabel waren, ist ein direkter Vergleich zwischen der RFA und der Leberresektion nur eingeschränkt möglich.⁷ Die TACE zeigt Ansprechraten zwischen 17 und 62 % bei einer geringen Rate vollständiger Remissionen von 0–5 %,⁸ weshalb die TACE als palliativer Behandlungsansatz angesehen wird.⁹

Durchführbarkeit und Erfolg der RFA hängen von der Größe und der Lokalisation der Raumforderung in der Leber ab. Die RFA ist kontraindiziert, wenn das nach der Behandlung verbleibende funktionelle Lebergewebe unzureichend ist, der Tumor nahe am zentralen Gallengang liegt und nach Anlage einer biliodigestiven Anastomose, da aszendierende Darmkeime die sekundäre Abszedierung der Koagulationsnekrose begünstigen. Tumoren mit einem Durchmesser von mehr als 1–2 cm (je nach verwendeter Ablationstechnologie) erfordern die Platzierung von mehreren Sonden oder mehrfache Repositionierungen einer Einzelsonde, um den Tumor mit überlappenden Ablationszonen in der Gesamtheit zu erfassen. Das Risiko einer unvollständigen Ablation ist insbesondere bei großen Tumoren (> 2 cm Durchmesser) gegeben, wenn der Tumor bildgebend nur eingeschränkt lokalisiert werden kann oder wenn die Sonden auf Grund anatomischer Gegebenheiten nicht optimal positioniert werden können. Der sogenannte „Heat-Sink-Effekt“ führt zum Abtransport von Wärme durch fließendes Blut, was bei enger Lagebeziehung des Tumors zu größeren Blutgefäßen der Fall sein kann.

MWA

Die MWA basiert auf dem Prinzip der Wärmeinduktion durch Erzeugung von elektromagnetischen Wellen um eine Sonde. Mit dieser Technik können höhere Temperaturen in kürzerer Zeit erreicht werden als mit der RFA. Dadurch können größere Ablationsareale in kürzerer Zeit erzielt werden und der „Heat-Sink-Effekt“ kann dadurch weitgehend kompensiert werden.

Kryoablation

Die Anwendung von Ablationssonden, die mit Argon- oder Heliumgas gekühlt werden, erlaubt das Einfrieren von Gewebe durch Erzeugung eines definierten Eisballes, was die direkte Beobachtung des Behandlungseffektes ermöglicht. Es stehen verschiedene Kryoablationssonden zur Verfügung, mit denen vordefinierte Eisbälle erzeugt werden, deren Größe vorhergesagt werden kann. In den ersten Studien zur Kryoablation wurde jedoch eine erhöhte Anzahl von Komplikationen im Vergleich zu anderen Ablationstechniken beobachtet.^{10, 11} Darüber hinaus erlauben die Kryosonden im Allgemeinen keine Ablation des Stichkanals, was die Gefahr einer Stichkanalmetastasierung erhöht.

IRE

Diese nichtthermische Ablationstechnik basiert auf der Induktion von Apoptose durch die Erzeugung kurzer elektrischer Hochfrequenzimpulse zwischen zwei Elektroden. Dies führt zur Zerstörung der Zellmembran, ohne dabei das Bindegewebsgerüst zu schädigen. Das Verfahren setzt eine Vollnarkose und Muskelrelaxierung voraus und wird synchron mit dem Herzschlag durchgeführt, um Herzrhythmusstörungen zu verhindern. Die Technik ermöglicht die Behandlung von Lebertumoren auch in der unmittelbaren Nähe von Gallengängen.

Stereotaktische Radiofrequenzablation (SRFA)

Die technischen Grenzen herkömmlicher Eingriffsplanung in einer Zugangsebene mit einer Nadel unter Zuhilfenahme der US- oder CT-Technik werden durch Ansätze unter Verwendung mehrerer Nadeln mit CT-basierter 3D-Behandlungsplanung und stereotaktischer Nadelführung weitgehend überwunden.¹² Der Innsbrucker Ansatz zur RFA umfasst die Planung überlappender Ablationszonen mit Hilfe von 3D-Datensätzen zur Erweiterung des kurativen Ansatzes.^{13, 14} Dadurch ermöglicht diese SRFA eine effektive und sichere Behandlung großer Raumforderungen der Leber.¹⁵ In Analogie zur chirurgischen R0-Resektion kann eine A0-Ablation mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 5 mm im dreidimensionalen Raum objektiv bereits intraoperativ mit Hilfe der Bildfusion verifiziert und dokumentiert werden.¹⁶ Die Verwendung multimodaler Bildgebung wie der PET-CT oder der Bildregistrierung von CT- und MRT-Datensätzen während der SRFA kann eine selektive Behandlung der Metastasen ermöglichen, die nur in diesen Modalitäten erkennbar sind.¹⁷ Die 3D-navigierte stereotaktische Methode kann auch in Kombination mit MWA, IRE und Kryotherapie im Sinne einer „SMWA“, „SIRE“ oder „SKryotherapie“ angewendet werden.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Die Inzidenz des HCC nimmt weltweit zu, wobei Fettleibigkeit und die Steatose der Leber prädisponierende Faktoren sind.¹⁸ Das 5-Jahres-Überleben von HCC-Patienten liegt bei nur 10–15%19, da die Diagnose oft erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt wird.

Frühes Tumorstadium

Die RFA etablierte sich als lokal kurative Therapieoption für die Behandlung des frühen und sehr frühen HCC und wurde in die wichtigsten internationalen Richtlinien einschließlich der EASL-EORTC-Richtlinien (European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer)²⁰ und der AASLD-Richtlinien (American Association for the Study of the Liver)²¹ aufgenommen. Die RFA ist die bislang weitest verbreitete Ablationstechnik, die in Metaanalysen das Gesamtüberleben von HCC-Patienten im Vergleich zu den vormals etablierten Ansätzen der perkutanen Ethanolinjektion verbesserte.²² Verschiedene randomisierte kontrollierte Studien zeigten, dass die RFA diesen anderen perkutanen Behandlungsansätzen überlegen ist.^23–26 Insbesondere die Ergebnisse der Arbeitsgruppe von Lencioni konnte den Vorteil der RFA klar belegen, mit einer Lokalrezidivrate nach RFA von 4 % im Vergleich zu 38 % nach Ethanolinjektionen, und einer 2- Jahres-Überlebensrate von 98 % nach RFA im Vergleich zu 88 % nach Ethanolinjektion.²⁷ In drei von vier kontrolliert randomisierten Studien zeigten sich bei kleinen HCCs (< 2–3 cm) mit der Leberresektion vergleichbare Überlebensdaten.^28–30 Jene Studie, die einen Überlebensvorteil der Gruppe der operierten Patienten zeigte, hat auf Grund einer hohen Zahl an Studienabbrechern nur eine eingeschränkte Aussagekraft.³¹

Fortgeschrittenes Stadium

Technische Innovationen der Ablationstechniken ermöglichen eine Erweiterung der Ablationskriterien über das frühe Tumorstadium des HCC hinaus. Die Verwendung mehrerer RFA-Sonden ermöglicht auch die Behandlung von Tumoren an schwer zugänglichen Stellen.³² Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit wies die Wirksamkeit der RFA bei HCC über 5 cm und bei Patienten im Stadium B nach BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) nach.³³ In einer weiteren Studie an Patienten mit intermediärem HCC lieferten RFA und MWA zufriedenstellende Langzeitergebnisse.³⁴ Die Kombination von RFA und TACE kann die Behandlungsergebnisse im fortgeschrittenen Stadium des HCC verbessern. Dies belegte eine Metaanalyse aus 21 Studien und 2.691 Patienten, die ein signifikant längeres Überleben der Patienten nach einer kombinierten Behandlung aus TACE und RFA im Vergleich zu den Patienten, die nur einer einzigen Behandlung unterzogen wurden, zeigte.³⁵ Prospektive randomisierte Studien sind erforderlich, um die Kombinationstherapie weiter zu bewerten.³⁶

SRFA: Die Verwendung der stereotaktischen Navigation und Bildfusion im Rahmen der SRFA erweitert die Anwendbarkeit bei großen Raumforderungen der Leber und verbessert die Vorhersagbarkeit der Behandlungsergebnisse.¹⁴ Die Effektivität der SRFA wurde kürzlich in einer Studie an explantierten Lebern in Hepatology publiziert.³⁷ In der histopathologischen Aufarbeitung von 188 Tumoren bei 96 Patienten, die in Bridging-Therapie vor einer Lebertransplantation mittels SRFA behandelt wurden, zeigte sich eine komplette histopathologische Response bei 183 von 188 Tumoren bzw. 91/96 Patienten. Bei Läsionen ≥ 3 cm zeigte sich eine vollständige Ablation von 50/52 HCCs (96,2 %).

Internationale Behandlungsrichtlinien

Ablationsverfahren sind in den in Europa am weitesten verbreiteten internationalen Behandlungsrichtlinien – den Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-(BCLC-)Staging-Kriterien – berücksichtigt. Die thermische Ablation wird als Alternative zur chirurgischen Resektion bei sehr frühem („very early“) HCC (singuläres HCC < 2 cm) akzeptiert, bei einzelnen HCC mit 2 bis 3 cm kann sie als Alternative zur Chirurgie herangezogen werden. Im frühen Stadium ist die RFA der Standard bei nichtoperablen Patienten (BCLC-A). Zusätzlich besagt die „stage migration strategy“ der EASL-Richtlinie, dass ein Tumor im höhergradigen Stadium auch mit der Behandlungsstrategie, die als Standard für Patienten mit niedriggradigerem Tumorstadium gilt, versorgt werden kann. Das rechtfertigt die Anwendung der RFA auch bei Patienten im intermediären Tumorstadium (BCLC-B). Im BCLC-C-Stadium ist der Standard hingegen die systemische Therapie. Die US-amerikanischen AASLD-Richtlinien treffen eine Einteilung nach TNM-Stadium, wobei bereits im Stadium T1 und T2 die Chirurgie als Standardtherapie genannt wird und die RFA bei Tumoren bis 2,5 cm als gleichwertig genannt wird.²¹ Die Ablation wird darüber hinaus in den meisten Zentren als Überbrückung bei geplanter Lebertransplantation mit Wartezeiten von über 6 Monaten oder als sekundäres Verfahren zur Behandlung eines Rezidivs nach einer chirurgischen Sanierung angewendet.³⁶ Die MWA zeigte in klinischen Studien an HCC-Patienten ähnliche therapeutische Ergebnisse und Komplikationsraten im Vergleich zur RFA.^38–41 Bisher beschränkt sich die Literatur zur IRE auf Auswertungen in kleinen Patientenkohorten;⁴² Langzeitergebnisse liegen bis jetzt noch nicht vor.

Lebermetastasen …

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen zur ablativen Behandlung von primären Lebertumoren zeigten Studien die klinische Effizienz perkutaner lokaler ablativer Behandlungsansätze bei Patienten mit Lebermetastasen.

… beim kolorektalen Karzinom

Ein Expertenkommitee bestehend aus über 25 interventionellen Onkologen beurteilte die Verwendung der Thermoablation für die Behandlung von Lebermetastasen von kolorektalen Karzinomen an Hand von 15 Publikationen mit insgesamt 1.613 eingeschlossenen Patienten.⁴³ Knapp 50 % aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen entwickeln laut diesen Daten im Verlauf der Erkrankung Lebermetastasen. Zusammenfassend ergibt sich für diese Patientengruppe eine 5-Jahres-Überlebensrate von durchschnittlich 31 % nach Thermoablation, wobei die Untergruppe der theoretisch operablen Patienten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 50 % nach Thermoablation erreicht. Dies macht die Ablation – und insbesondere die RFA, für welche die umfangreichste Langzeiterfahrung vorliegt – zu einer attraktiven Alternative zur Chirurgie, vor allem wenn Patienten auf Grund von Komorbiditäten oder einer eingeschränkten Leberfunktionsreservekapazität der Chirurgie nur bedingt zugänglich sind. Die Experten kommen zu dem Schluss, dass vor allem klare Empfehlungen zur Thermoablation von kolorektalen Lebermetastasen gegeben werden können, wenn der Tumor einen Durchmesser von bis zu 3 cm aufweist, bzw. bei günstiger Lage auch bis 5 cm, und wenn nicht mehr als 5 Herde in der Leber vorliegen. Im Hinblick auf den Vergleich der chirurgischen Resektion mit Thermoablation führen die Experten an, dass die Überlebensraten 5 Jahre nach der jeweiligen Behandlung ähnlich sind. Was die höhere Lokalrezidivrate nach Ablation im Vergleich zur Chirurgie angeht, wird die Rolle der Chirurgie insofern relativiert, als dass die Ablation als schonendes Verfahren mehrfach angewendet werden kann und eine gute lokale Tumorkontrolle erlaubt. Diesbezüglich wird im Hinblick auf ein verbessertes Outcome der Stellenwert des Ablationssaumes von mindestens 1 cm betont, bzw. der Stellenwert einer optimierten Bildgebung und die Verfügbarkeit der Allgemeinnarkose für den Eingriff. Die Kombination einer Chemotherapie mit der Thermoablation kann im neoadjuvanten Setting erfolgen, oder im adjuvanten Setting, wenn nichtresektable Metastasen mit Beschränkung auf die Leber vorliegen.

Die lokal ablative Behandlung ist vor allem bei oligometastatischer Beteiligung der Leber anwendbar, abhängig von der Lage und Größe der Herde. Die Möglichkeit, die Metastasen vollständig und mit ausreichendem Sicherheitssaum zu behandeln, ist Voraussetzung, um einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen zu können. Unsere Gruppe berichtete über die Therapie von 189 kolorektalen Lebermetastasen bei 63 Patienten mittels SRFA.⁴⁴ Das mediane Gesamtüberleben in dieser Studie betrug 33,2 Monate mit entsprechenden 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 87, 44 und 27 %. Bei resektablen kolorektalen Lebermetastasen zeigten sich 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 92, 66 und 48 % und ein medianes Überleben von 58 Monaten. Diese Daten sind vergleichbar mit den aus der Literatur bekannten Überlebensdaten der Resektion bei jedoch geringer Morbidität und Mortalität.

Wirksamkeit: Weder für die SRFA noch für die Leberresektion liegen bis jetzt prospektive, randomisierte Studien vor, die diese Ergebnisse bestätigen könnten. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen berichtet eine kürzlich veröffentlichte Studie über die Wirksamkeit thermischer Ablationstechniken zur Behandlung von kolorektalen Lebermetastasen.⁴⁵ Die Autoren geben an, dass eine lokale Tumorkontrolle effektiv erreicht werden kann, wenn ein Sicherheitssaum von mehr als 5 mm eingehalten wird. Für Ablationszonen mit einem Sicherheitssaum von mehr als 10 mm wurde keine lokale Tumorprogression festgestellt. In diese retrospektive Studie wurden 110 Patienten eingeschlossen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der lokalen Tumorprogression zwischen RFA und MWA festgestellt. In der multivariaten Analyse waren Radiofrequenzablationsränder von weniger als 5 mm und die perivaskuläre Tumorlokalisation signifikante Prädiktoren für ein frühes Tumorrezidiv.

… beim Mammakarzinom

Kürzlich veröffentlichte unsere Arbeitsgruppe die Ergebnisse der SRFA von 64 Lebermetastasen bei 26 systemisch austherapierten Brustkrebspatientinnen.⁴⁶ Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,1 Monaten betrug die Lokalrezidivrate in dieser Kohorte 7,8 %, das mediane Gesamtüberleben vom Zeitpunkt der SRFA 29,3 Monate. Die Gesamtüberlebensraten waren dabei unabhängig vom Tumorvolumen oder der Anzahl der Metastasen. Die SRFA kann als minimalinvasive Alternative zur chirurgischen Resektion bei ausgewählten Brustkrebspatientinnen eingesetzt werden.

… bei neuroendokrinen Tumoren

Die RFA erwies sich auch als effektive Methode in der Behandlung von Lebermetastasen bei neuroendokrinen Tumoren. Eine systematische Übersicht inkludierte 8 Studien mit insgesamt 301 Patienten, für die in 92 % eine Symptomverbesserung nach RFA mit einer mittleren Dauer von 14–27 Monaten berichtet wird.⁴⁷ Tumorrezidive wurden in 63–87 % beobachtet, was auf die Notwendigkeit einer Kombination mit einer systemischen Therapie hinweist.

… beim Pankreaskarzinom

Eine kürzlich veröffentlichte Studie berichtete über den Stellenwert der RFA bei der Behandlung von oligometastatischem Pankreaskarzinom mit synchronen Lebermetastasen bei 102 Patienten gemäß NCCN-Richtlinien (National Comprehensive Cancer Network).⁴⁸ Die Autoren berichten von einer 1-Jahres-Überlebensrate von 47,1 % und einem mittleren Gesamtüberleben von 11,4 Monaten. In 94,5 % aller Eingriffe wurde eine komplette Tumorablation erreicht, es wurden keine schwerwiegenden Komplikationen beobachtet.

… beim Melanom

Unsere Gruppe berichtete über die SRFA von 75 Melanom-Lebermetastasen bei 20 Patienten.⁴⁹ Im Schnitt wurden 2 Metastasen (1–14) pro Patient mit einer mittleren Größe von 1,7 cm (0,5–14,5 cm) behandelt. Alle Komplikationen (n = 3) wurden minimalinvasiv interventionell radiologisch behandelt. 4/10 Rezidive wurden in einer zweiten Sitzung therapiert, wodurch insgesamt 69/75 (92 %) Lebermetastasen komplett ablatiert wurden. Das mittlere Gesamtüberleben ab der SRFA war 19,3 Monate mit einem Gesamtüberleben von 64, 41 und 17 % nach 1, 3 und 5 Jahren. Das mittlere krankheitsfreie Überleben (DFS) nach SRFA lag bei 9,5 Monaten, bzw. 37 und 9 % nach 1 und 3 Jahren.

Zusammenfassung

Perkutane Ablationstechniken bieten ein breites Spektrum an technisch ausgereiften Verfahren zur effektiven Behandlung und Kontrolle maligner Lebererkrankungen. Die lokal ablative Behandlung von Lebertumoren ist als minimalinvasives Verfahren potenziell kurativ und ist in internationale Behandlungskonzepte integriert. Die Technik erlaubt eine effektive lokale Behandlung bei gleichzeitig niedriger Rate an schwerwiegenden Komplikationen. Die stereotaktische Navigation (SRFA) in Kombination mit der Technik der Bildfusion ermöglicht die sichere Behandlung von primären und sekundären Lebertumoren mit Durchmessern von mehr als 5 cm im kurativen Ansatz und erweitert das Anwendungsspektrum der perkutanen Ablation erheblich. Die Machbarkeit einer kompletten (in sano) perkutanen Ablation sollte in interdisziplinären onkologischen Besprechungen im Beisein eines interventionellen Radiologen/Onkologen diskutiert werden. Falls eine Lokaltherapie der primären oder sekundären Lebertumoren onkologisch sinnvoll erscheint, empfiehlt es sich in jedem Fall – auch bei resektablen Herden –, eine Zweitmeinung bezüglich der technischen Machbarkeit der thermischen Ablation für primäre und sekundäre Lebertumore einzuholen.