Herzinsuffizienz-Medikamente oft zu gering dosiert

Die chronische systolische Herzinsuffizienz (HFrEF) ist eine der häufigsten Erkrankungen in westlichen Ländern. Mit Hilfe der medikamentösen Therapie gelingt es, Symptome zu lindern, die Krankheitsprogression und damit verbundene Hospitalisierungen und Mortalität zu vermindern und nicht zuletzt eine verbesserte Lebensqualität zu erlangen.
Sowohl die europäischen als auch die amerikanischen Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften^{1, 2} empfehlen die evidenzbasierte medikamentöse Therapie mit Betablockern, Renin-Angiotensin-System-(RAS-)Blockade (Angiotensin-Converting-Enzym-[ACE-]Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker [ARB]) und Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) → Klasse-IA-Empfehlung, wobei hier für Betablocker und RAS-Blockade klare Richtlinien zur anzustrebenden, optimalen und in Studien getesteten Maximaldosierung vorliegen.¹ Die klinische Beobachtung zeigt jedoch, dass diese wissenschaftlich geprüften Maximaldosierungen oft nicht erreicht und die Medikamente in zu geringen Dosierungen verschrieben werden.

Gründe für „Untertherapie“

Das therapeutische Defizit beginnt hier bereits bei der Berücksichtigung der Kombination aller Medikationsgruppen (BB, RAS-Blockade, MRA) in der Therapie der HFrEF-Patienten. Diese unzureichende Etablierung der Medikationsgruppen unterstreichen Daten aus den USA: In einem Kollektiv von 2.588 Patienten mit chronischer HFrEF erhielten nach einem Titrationszeitraum von 12 Monaten lediglich 22,3 % der Patienten eine Kombinationstherapie aus Betablocker, RAS-Blockade und MRA, allerdings unter diesen nur < 1 % (!) der Patienten in tatsächlich leitliniengerechter optimierter Maximaldosierung.³
Die Relevanz der „Untertherapie“ geht auch aus nationalen Daten einer österreichischen Registerstudie hervor. Bei 1.014 Patienten mit chronischer HFrEF konnte gezeigt werden: „Dose matters!“. Nicht nur die Berücksichtigung der verschiedenen Medikationsgruppen in der medikamentösen Therapie geht mit einer signifikanten Reduktion der Mortalität einher. Je optimaler die Therapie titriert ist, desto größer ist der Überlebensbenefit. Patienten, die die maximale Therapie erreichen, haben das beste Outcome (adjustierte Hazard Ratio: 0,55; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,34–0,90).⁴
Die Gründe für das offensichtliche Leitlinien-Compliance-Defizit sind vielfältig argumentiert. Das Nebenwirkungsprofil der spezifischen Medikamente umfasst u. a. Hypotonie, Bradykardie, Müdigkeit, Elektrolytentgleisungen und Niereninsuffizienz/Nierenversagen und stellt damit das in der Praxis am ehesten objektivierbare Titrationshindernis dar.
Eine weitere Hürde zur Etablierung der bestmöglichen Therapie ist die Non-Adhärenz der Patienten. Unter den Patienten, die nach einer HFrEF-Hospitalisierung im Rahmen der weiterführenden Therapie ambulant betreut werden, lösen weniger als 50 % ausgestellte Rezepte ein (medianes Follow-up: 20,5 Monate; Betablocker: 40,4 %, ACEI/ARB: 49,3 %; MRA: 16,1 %).⁵
Neben unerwünschten Begleiteffekten der Therapie und der Patienten-Adhärenz scheinen auch der behandelnde Mediziner und sein Titrationsverhalten Einfluss auf das Therapiedefizit zu haben.

Rolle/Verhalten des Mediziners

Eine Studie der Medizinischen Universität Wien (Arbeitsgruppe Herzinsuffizienz; Univ.-Doz. Dr. M. Hülsmann) gemeinsam mit Experten der Arbeitsgruppe für Herzinsuffizienz der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft (ÖKG), untersuchte die Rolle und das Verhalten von Medizinern.⁶
Das Titrationsverhalten wurde vor dem psychologischen Hintergrund der unbewussten Risikoaversion analysiert. Nach einer von Kahneman et al. in der Wirtschaftsphilosophie etablierten Theorie^{7, 8} streben wir Menschen in unserem Handeln nach dem größten Benefit, allerdings bei geringstem Risiko, welches sich wiederum im unbewussten Empfinden mit steigender Zahlengröße potenziert.
Auch in der HFrEF haben die verschiedenen Substanzen in den jeweiligen Medikationsgruppen unterschiedliche anzustrebende Zieldosierungen (= treatment dose [TD]), z. B. Betablocker: Bisoprolol 10 mg TD versus Metoprolol 200 mg TD. Daher stellte sich für die Autorengruppe die Frage: Ist die Wahrscheinlichkeit größer, dass ein Medikament mit geringerer numerischer Zieldosis maximal titriert wird – verglichen mit einem Medikament mit einer höheren Zieldosierung?

Ergebnisse und Diskussion: Anhand der Daten von 3.737 Patienten wurden die ambulant verschriebenen Medikamentendosierungen für Betablocker und RAS-Hemmer in der chronischen HFrEF untersucht. Wie in den zuvor genannten Analysen^{3, 4} erhielt auch hier – während eines beobachteten Titrationszeitraumes von zwölf Monaten – nur ein begrenzter Anteil der Patienten mit HFrEF die vorgeschriebenen Dosierungen. Die meisten Patienten lagen deutlich unterhalb der anzustrebenden therapeutisch optimalen Dosierung. Innerhalb einer Substanzklasse mit unterschiedlicher numerischer Zieldosierung zum Erreichen des gleichen Wirkungseffekts (Äquivalenzdosis) zeigte sich dies besonders deutlich. Medikamente mit einer höheren Zieldosis in absoluten Zahlen (Bsp. wie oben: Betablocker 10 mg vs. 200 mg) wurden in einer deutlich niedrigeren Dosierung verschrieben als empfohlen, während bei Medikamenten mit einer niedrigeren numerischen Zieldosis die Wahrscheinlichkeit, dass die maximale Zieldosis verschrieben wurde, deutlich höher war (Betablocker [Bisoprolol/Nebivolol] 10 mg vs. Metoprolol 200 mg, p < 0,001; ACE-Hemmer [Ramipril] 10 mg vs. [Lisinopril, Enalapril, Fosinopril] 40 mg, p < 0,001; und ARB [Candesartan] 32 mg vs. [Valsartan] 320 mg, p < 0,001) (Abb.).

Eine kognitive Voreingenommenheit (Risiko­aversion) wird als Grund angenommen. Eine unbewusste Angst der verschreibenden Mediziner vor Überdosierung und Nebenwirkungen von Medikamenten, trotz evidenzbasierter Medizin, konnte damit erstmalig gezeigt werden. Diese ist besonders ausgeprägt, je höher die Zieldosis eines Medikamentes ist, und verhindert die Verabreichung der in Studien als optimal getesteten Medikamentendosierungen.
Es darf davon ausgegangen werden, dass diese Übervorsichtigkeit kein spezielles Problem der kardiologischen Behandlungen ist, sondern auch in anderen medizinischen Bereichen, trotz Evidenz, eine übervorsichtige Dosierung bei Verschreibungen existiert. Weitere Studien, die dieser „Befangenheit“ auch bei anderen Erkrankungen nachspüren, sind wünschenswert.

1. Ponikowski P et al., Eur Heart J2016; 37(27):2129–200
2. Yancy CW et al., J Am Coll Cardiol 2013; 62(16):e147–239
3. Greene SJ et al., J Am Coll Cardiol 2019; 73(19):2365–83
4. Poelzl G et al., Int J Cardiol 2014; 175(1):83–9
5. Marzluf BA et al., Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24(7):722–30
6. Arfsten H et al., Annals of internal medicine 2019; Doi: 10.7326/M19–0476
7. Kahneman D et al., Econometrica 1979; 47(2):263–91
8. Kahneman D et al., Psychological Review 1973; 80(4):237–51