Herzinsuffizienz – Medikamentöse und interventionelle Therapie

EMPHASIS-HF-Studie

Eplerenon bei NYHA II, Analyse von „Hochrisiko- Gruppen“: Aldosteronantagonisten können das Überleben von Patienten mit chronischer schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) und nach Myokardinfarkt mit linksventrikulärer Pumpfunktionsbeeinträchtigung (RALES, EPHESUS) verbessern.
In der bereits am „Heart Failure Kongress“ 2011 in Göteborg präsentierten EMPHASISHF- Studie wurden 2.737 Patienten mit milder Herzinsuffizienz (NYHA II) und einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) _ 35 % inkludiert. Verabreicht wurden bis zu 50 mg des selektiven Aldosteronblockers Eplerenon (Inspra®) vs. Placebo zusätzlich zu einer optimierten Herzinsuffizienztherapie. Durch Eplerenon konnte eine signifikante 37%ige Reduktion des kombinierten primären Endpunkts „kardiovaskulärer Tod oder Herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierung“ ebenso gezeigt werden wie eine 24%ige Reduktion der Gesamtmortalität und eine 42%ige Reduktion der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierung verglichen mit der Placebogruppe.
In einer Hotline-Session in Paris bekräftigte Bertram Pitt (USA) obige Resultate und präsentierte die Daten von 5 vordefinierten Hochrisiko- Subgruppen, bei denen eine Therapie mit dem Aldosteronblocker ein Problem darstellen könnte. Die neue Analyse zeigte jedoch den anhaltend günstigen Effekt von Eplerenon im Sinne einer Reduktion des primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) auch in diesen Studienpopulationen:
• Alter > 75 Jahre (HR 0,66; p < 0,004)
• Diabetes mellitus (HR 0,54; p _ 0,0001)
• eGFR< 60 ml/min/1,73 m2 (HR 0,62; p = 0,0001)
• LVEF < 30 % (HR 0,65; p < 0,0001)
• systolischer Blutdruck < median 123 mmHg (HR 0,63; p _ 0,0001)

In diesen Subgruppen traten auch keine neuen Sicherheitsprobleme auf. Zwar gab es unter Eplerenon eine signifikante Zunahme (p < 0,05) der Hyperkaliämie-Inzidenz (definiert als K+ > 5,5 mmol/l), es kam aber zu keinen schweren Hyperkaliämien (K+ > 6,0 mmol/l) bzw. traten keine Hyperkaliämien auf, die zur vorzeitigen Absetzung des Medikaments, zur Hyperkaliämie-induzierten Hospitalisierung oder zur Krankenhauseinweisung wegen Nierenfunktionsverschlechterung führte. Der primäre Endpunkte blieb auch im weiteren Nachbeobachtungszeitraum von 7 Monaten zu Gunsten von Eplerenon signifikant (HR 0,66; p < 0,0001).

SHIFT-Studie

Am ESC 2010 in Stockholm wurde die SHIFTStudie erstpräsentiert (6.558 Patienten, NYHA II–IV, LVEF _ 35 %, Herzfrequenz _ 70/min, Sinusrhythmus). Zusätzlich zu einer optimierten Herzinsuffizienztherapie (incl. Betablocker) reduzier te Ivabradin (Procoralan®) den primären Endpunkt (kardiovaskuläre Mortalität oder Hospitalisierung wegen HI) um 18 %. Dies wurde großteils möglich durch die deutliche Reduktion des Endpunktes „Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz“ um 26 %. Basierend auf diesen Daten wurden zwei Substudien vorgestellt.

Herzfrequenz und Lebensqualität unter Iva – bradin: Obwohl die Standardtherapie der Herzinsuffizienz einen Überlebensvorteil bringt, haben ACE-Hemmer nur einen moderaten und Betablocker keinen positiven Effekt auf die Lebensqualität. Andere Therapeutika, wie z. B. Inotropika, verbessern zwar die HQoL (Health-related Quality of Life), aber nicht das Überleben.
Inger Ekmann (Schweden) präsentierte Daten, die zeigen, dass parallel zur Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin auch eine Verbesserung der HQoL erfolgt.
Von 1.944 Patienten (968 Ivabradin, 976 Placebo) wurden die Daten des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) zu Beginn der Studie und nach 4 und 12 Monaten ausgewertet. In diesen Score gehen neben körperlichen Limitationen auch emotionales Befinden, Funktionsfähigkeit im Alltag und soziale Rollen in Beruf und Familie ein. Die mittlere Herzfrequenz „overall“ betrug 80 Schläge/min (pbm). Die Patienten wurden in eine Niedrig-Score- Gruppe (< 50 Punkte), eine Medium-Score- Gruppe (50 bis < 75 Punkte) und Hoch-Score- Gruppe (_ 75 Punkte) eingeteilt.
Die 12-Monats-Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität der Ivabradin-Gruppe verglichen mit Placebo. Setzt man die Verbesserung der Lebensqualität in Beziehung zur Herzfrequenzänderung, so hatten jene Patienten mit der größten Abnahme an Herzfrequenz auch die meiste Zunahme an Lebensqualität berichtet. Dies war in der Ivabradin-Gruppe signifikant häufiger als in der Placebogruppe (> Abb. 1).
Konklusion: Eine höhere Herzfrequenz ist mit einer niedrigeren Lebensqualität assoziiert und das Ausmaß der Herzfrequenzsenkung mit Ivabradin war direkt proportional zur Verbesserung der Lebensqualität.

Herzfrequenzsenkung und Anti-Remodeling-Effekt unter Ivabradin: Unter dem Begriff „kardiales Remodeling“ werden heute fundamen – tale Veränderungen von Form, Größe und Funktion des Herzens bei chronischer Herzinsuffizienz subsumiert. Kardiales Remodeling ist somit ein etablierter prognostischer Faktor bei der HI. Jean-Claude Tardif (Kanada) präsentierte Daten aus der SHIFT-Echokardiographie-Substudie, laut denen Ivabradin zu einem reversen kardialen Remodeling bei Patienten mit Herzinsuffizienz und systolischer Pumpfunktionsbeeinträchtigung führt. Primärer Endpunkt war die Änderung des linksventrikulären endsystolischen Volumens-Index (LVESVI) nach 8 Monaten. Insgesamt wurden 611 Patienten inkludiert, wobei schließlich nur 411 Patienten (208 Ivabradin, 203 Placebo) für die Auswertung herangezogen werden konnten. Etwa 2/3 dieser Patienten hatten eine ischämische Herzinsuffizienz-Genese und ca. 50 % waren im NYHA Stadium III mit einer mittleren LVEF von 32 %.
Tardif berichtete eine signifikante Reduktion des LVESVI um 7 ml/m2 (von 65,2 auf 58,2 ml/m2) unabhängig von der HI-Ätiologie und der Ausgangs-LVEF im Vergleich zu einer nur marginalen Änderung in der Placebogruppe (> Abb. 2). Weitere sekundäre Endpunkte (LVEDVI, LVESV, LVEDV, LVEF) wurden ebenfalls günstig beeinflusst.
Dass die günstige Wirkung auf die Ventrikelarchitektur von prognostischer Bedeutung sein kann, legten weitere Daten aus dieser Substudie nahe. Dabei zeigte sich, dass Patienten mit dilatiertem linken Ventrikel (LVESVI > 59 ml/m2) ein um 60 % höheres Risiko für klinische Ereignisse hatten als jene, die unterhalb dieses Medianwertes lagen.
Jene Patienten mit der größten Reduktion der LVESVI hatten die niedrigste Ereignis – rate.

STICH-Studie

Bypassoperation und Mitralklappenrepair: Die STICH-Studie (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) inkludierte 1.212 Patienten mit Herzschwäche und KHK. Ziel war zu objektivieren, ob Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung (keine Hauptstammsteno – sen > 50 %) und linksventrikulärer Dysfunk – tion (LVEF _ 35 %) von einer Sanierung mittels Bypasschirurgie (CABG) + optimierter medikamentöser Therapie mehr profitieren als von einer optimierten medikamentösen Therapie alleine. Beim primären Endpunkt Gesamtsterblichkeit gab es einen Trend zu Gunsten der Bypassoperation, aber keinen signifikanten Unterschied. Mögliches Problem: 9 % in der CABG-Gruppe wurden nicht operiert und vice versa 17 % aus der medikamentösen Gruppe einer Bypassoperation unterzogen. Die Bereinigung dieses „Crossover-Effekts“ führt dann zu einer signifikanten Senkung des relativen Sterberisikos.
Vor diesem Hintergrund wurden von Marek Deja (Polen) Daten einer Subgruppe dieser Studie mit funktioneller Mitralinsuffizienz präsentiert (15 % moderat, 3 % schwer). Die Entscheidung zum operativen Mitralklappenrepair zusätzlich zur CABG-OP oblag dem Chirurgen.
Ergebnis: Die Gruppe mit CABG + Mitralrepair hatte das beste 5-Jahres-Outcome (HR 0,45; p = 0,025) vs. CABG und medikamentöse Therapie jeweils allein.
Der Diskutant dieser Sitzung, Alec Vahanian (Frankreich), fasste zusammen, dass eine signifikante Mitralinsuffizienz bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz häufig ist. Diese Gruppe hatte eine niedrigere LVEF, ein höheres OP-Risiko und war in einer schlechteren NYHA-Klasse (III/IV). Interessant wäre aber gewesen, wie die Gruppe mit moderater Mitralinsuffizienz allein abgeschnitten hätte, da hier die Evidenz in Bezug auf eine chirurgische Sanierung nicht so klar ist wie bei der Gruppe mit schwerer Mitralinsuffizienz.

PERMIT-CARE-Register

MitraClip® bei CRT-Nonrespondern mit signifikanter Mitralinsuffizienz: Angelo Auricchio (Schweiz) präsentierte die Daten von PERMIT- CARE, einer Beobachtungsstudie mit dem MitraClip®-System an 51 Patienten, die man als CRT-Nonresponder mit signifikanter Mitralinsuffizienz klassifizierte und die wegen ihrer Komorbiditäten für einen chirurgischen Eingriff als ungeeignet angesehen wurden. Piotr Ponikowski, Co-Chair dieser Sitzung, bezeichnete diese Patientengruppe als „No option“-Patienten.
Etwa 2/3 der Patienten zeigten eine signifikante Besserung des NYHA-Stadiums und ein reverses Ventrikel-Remodeling. Die 30-Tage- Mortalität lag bei 4,2 %. Die meisten Todesfälle während der ersten 6 Monate betrafen vorwiegend ältere Patienten mit Z. n. Klappenoperation, größeren Ventrikeldimensionen, deutlich höherem log. Euroscore, höheren NT-proBNP-Werten und längerer QRS-Dauer. Somit liegt nahe, dass bei manchen Patienten die Herzerkrankung schon zu weit fortgeschritten war und sie nicht mehr von einem MitraClip® profitieren konnten. Es sind hier sicher weitere Studien nötig, um den idealen CRT-Nonresponder mit signifikanter Mitralinsuffizienz und den besten Zeitpunkt der Intervention zu finden.