Hydrochlorothiazid und Krebsrisiko

Eine antihypertensive Therapie führt nachweislich zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen in allen Bevölkerungsgruppen.^{1, 2} Immer wieder wurde in einzelnen Publikationen aber auch eine mögliche Erhöhung des Tumorrisikos durch Antihypertensiva diskutiert, allerdings ohne dass ein klarer Nachweis geführt werden konnte.³ So beschreiben z. B. Autoren in einer Fall-Kontroll-Studie eine erhöhte Inzidenz von Lippenkarzinomen bei Patienten, die länger als 5 Jahre Hydrochlorothiazidpräparate eingenommen haben.⁴
Ein wesentliches Ergebnis der bisherigen Studien ist die Beobachtung, dass das Vorhandensein einer Hypertonie per se mit einem erhöhten Tumorrisiko assoziiert ist.^5–7 Im Gegensatz dazu gibt es zur Assoziation zwischen der blutdrucksenkenden Therapie und dem Risiko der Tumorinzidenz bzw. Progression keine klare Aussage. Dies gilt auch für einzelne Substanzklassen, wobei Thiaziddiuretika eine gewisse Ausnahme darstellen könnten.

Aktuelle Studien

Ein erhöhtes relatives Risiko für das Auftreten von Plattenepithelkarzinomen, Melanomen und Basaliomen für Patienten, die ein Thiaziddiuretikum einnehmen, wurde beschrieben.^8–10 Insbesondere wurde in einer rezenten Fall-Kontroll-Studie eine Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung bei hoher kumulativer Einnahme beobachtet.¹⁰
Diese rezente Publikation hat zu einer gewissen Verunsicherung geführt. Dänische Forscher untersuchten in dieser Fall-Kontrollstudie 71.553 Fälle von Basalzellkarzinom (BCC) und 8.629 Fälle von Plattenepithelkarzinom (SCC) der Haut. Das Risiko für ein BCC war bei Patienten unter Hydrochlorothiazidtherapie signifikant erhöht (OR 1,29; 95%-KI 1,23–1,35), ebenso jenes für das SCC (OR 3,98; 3,68–4,31), wobei eine deutliche Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung bestand. Eine signifikante Häufung eines BCC trat ab einer Dosis von 50.000 mg (12,5 mg/Tag für 12,5 Jahre) auf, das SCC nahm signifikant ab einer kumulativen Dosis von 25.000 mg zu (bei einer Dosis über 200.000 mg lag die OR bei 7.38). In absoluten Zahlen bedeutet dies, dass z. B. die Rate von Erkrankungen an einem BCC in England von 490 auf 630 pro 100.000 Personenjahre ansteigt¹¹, für das SCC von 50 auf 2009.
Bereits 1959 wurde im New England Journal of Medicine eine Photosensibilisierung durch Thiazide (Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid) beschrieben.¹² Hydrochlorothiazid scheint – wie einige andere Substanzen – die UVA-induzierte Bildung von Cyclobutan-Pyrimidin-Dimeren zu verstärken, ein Effekt, der die DNA kutaner Zellen verändert und möglicherweise kanzerogen ist.¹³ Diese Photosensibilisierung durch Thiazide könnte also tatsächlich – bei entsprechender UVA-Exposition – die Entstehung von Hauttumoren begünstigen. In der oben zitierten Pharmainformation schließen die Autoren trotzdem, dass man die positiven antihypertensiven Effekte einer Diuretikatherapie unbedingt berücksichtigen muss, und sie schlagen vor, dass man vor allem Patienten mit längerdauernder Exposition darauf hinweisen sollte, auf auffällige Hautreaktionen zu achten.¹¹

Probleme von Metaanalysen, Case-Control- und Kohortenstudien

Es ist nicht einfach, die Assoziation von Tumor­erkrankungen mit einer antihypertensiven Therapie akademisch fundiert zu erfassen. Obwohl eine Hypertonie und eine Tumorerkrankung häufig in derselben Population auftreten, ist es aus klinischer Erfahrung heraus eher unwahrscheinlich, dass blutdrucksenkende Medikamente das Gesamtrisiko drastisch erhöhen. Darüber hinaus würde man aus pathophysiologischen Überlegungen erwarten, dass spezifische Medikamente, wenn überhaupt, eher bestimmte Tumore induzieren. Die in jedem Fall zu erwartende niedrige Inzidenz von Tumorerkrankungen erschwert aber den statistisch gesicherten Nachweis massiv.

Diskussion

Es gibt bisher keinen Nachweis einer Assoziation zwischen einer antihypertensiven Therapie und dem Auftreten von Malignomen; sehr wohl ist aber die arterielle Hypertonie per se ein Risikofaktor für die Entstehung eines Tumors. Es sind auch in den Zulassungsstudien keine Warnsignale aufgetaucht, zusätzlich gibt es keine sicheren tierexperimentellen Daten oder gute Modelle für eine potenzielle Pathophysiologie.^5–7

Die Thiaziddiuretika könnten in diesem Zusammenhang eine Ausnahme darstellen, vor allem in Bezug auf den Hautkrebs. Allerdings sind hierfür – sofern dieser Zusammenhang sich überhaupt bestätigt – sehr hohe kumulative Dosen über einen langen Zeitraum notwendig.9 In den letzten 30 Jahren wurde fast jede antihypertensive Medikamentenklasse in einzelnen Arbeiten mit einem erhöhten Krebsrisiko in Verbindung gebracht. Die Mehrheit der Daten stammt aus retrospektiven Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien mit geringen absoluten Zahlen an Erkrankungen. Der größte Nachteil retrospektiver Kohortenstudien ist ihre Neigung zum Bias. Darüber hinaus werden in retrospektiven Studien möglicherweise nicht alle für eine solche Analyse relevanten Daten erhoben, sodass die unterschiedliche Datenqualität alleine bereits für die divergierenden Ergebnisse verantwortlich sein kann. Weiters ist der Publikationsbias von großer Bedeutung, da negative Ergebnisse in der Regel weniger wahrscheinlich veröffentlicht werden; dies kann zu falsch positiven Schlüssen führen.

Metaanalysen großer prospektiver Studien zeigen ebenfalls kein eindeutiges Bild, in Anbetracht der sehr geringen Inzidenz ist aber auch hier ein statistisch sicherer Nachweis kaum zu führen.

In zahlreichen großen, kontrollierten prospektiven Studien ist erwiesen, dass die Behandlung einer arteriellen Hypertonie inklusive Thiaziddiuretika die Mortalität und Morbidität senkt. Insbesondere das Risiko für Schlaganfall, Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit wird um bis zu 50 % reduziert.^{1, 2} Selbst wenn ein leicht erhöhtes Risiko vorliegen würde, überwiegen die protektiven Effekte durch die Behandlung der arteriellen Hypertonie bei weitem.