Clostridium-difficile-Infektion, antibiotikaassoziierte Diarrhö/Colitis – Nosokomiale Last

Seit 5 Jahren wird weltweit eine Zunahme der Inzidenz, der Schwere sowie der Letalität der Clostridium-difficile-assoziierten Erkrankungen (CDAD) bzw. der Clostridiumdifficile-Infektion (CDI) festgestellt.

Epidemiologie und Surveillance

Die CDAD ist aktuell die häufigste nosokomiale Infektion in vielen europäischen Spitälern. Selbst in Ländern mit hohen MRSA-Raten wie dem Vereinten Königreich (> 50% MRSA-Rate in den Blutkulturen in 2007) übertrifft die CDI bei Weitem die Erkrankungsfälle durch MRSA. 2003 war Clostridium difficile in britischen Spitälern für doppelt so viele Todesfälle verantwortlich wie MRSA.
In unserer Institution (Ca.-1.200-Betten-Uni-Klinikum) wurden seit 2006 um mehr als 3-mal so viele Patienten mit CDI (n > 300) als MRSA-positive Patienten (MRSA-assoziierte Infektionen + Kolonisationen) registriert.

Zunehmend auch ambulant erworben: Neben den typischen nosokomialen Erkrankungen werden zunehmend ambulant erworbene Fälle (Community-acquired CDAD) registriert. So berichten britische Autoren 2005 (Dial et al.) über eine Zunahme von ambulanten Fällen von 1/100.000 im Jahr 1994 auf 22/100.000 im Jahr 2004.
In den letzten 3 Jahren haben in Nordamerika die Community-acquired CDI-Fälle auf über 40% aller gemeldeten Fälle zugenommen. Die Falldefinition dafür beschreibt im Wesentlichen Patienten ohne Spitalskontakt und Antibiotikatherapie in den 12 Wochen vor Erkrankungsbeginn. Auch in Österreich gibt es Hinweise und Daten bzgl. Zunahme der Erkrankungsfälle in der Community. Viele mögliche ursächliche Aspekte hierfür sind zur Zeit unklar und Gegenstand epidemiologischer Studien.
Zurzeit geht man von geschätzten 25.000 Todesfällen pro Jahr in Nordamerika aus, die in direktem oder indirektem Zusammenhang stehen. Für Österreich liegt die Letalität der Erkrankung bei 7-9% aller klinisch manifest Erkrankten.

Meldepflicht: Vor diesem Hintergrund wurden schwere Verläufe der Erkrankung seit 1.1.2010 meldepflichtig nach dem Epidemiegesetz in Österreich. “Schwer” ist dabei epidemiologisch durch 3 Kriterien definiert: 30-Tage-Letalität nach Erkrankungsbeginn, Aufnahme auf einer Intensivstation aufgrund der CDI oder chirurgische Intervention/Therapie aufgrund der CDI.

Neuer hypervirulenter Stamm: Die weltweite Sorge über die neue Infektionsbedrohung beruht auf dem Auftreten und der Ausbreitung eines neuen hypervirulenten Stamms von Clos tridium difficile (PCR-Ribotyp 027) in Kanada, den Vereinigten Staaten und in Europa. Dieser Stamm spricht schlecht auf bisherige Standardtherapien an, ist fluorochinolonresistent und zeigt eine erhöhte Rate schwerer klinischer Verlaufsformen, erhöhte Rückfallraten sowie eine erhöhte Letalität (“high case-fatality-ratio”). In einer rezent publizierten paneuropäischen Prävalenzstudie konnte jedoch gezeigt werden, dass dieser Stamm hauptsächlich im nicht-deutschsprachigen Westeuropa (England, Frankreich, Niederlande) präsent ist und dass viele Länder ihren “eigenen Prävalenzstamm” haben.
Der primär hochvirulente Stamm wurde charakterisiert als Toxinotyp III, North American PFGE type 1 (NAP1), restriction-endonuclease analysis group type BI (REA group BI) und PCR-ribotype 027 und zeigt molekularbiolo gisch eine Deletion eines wichtigen Toxin-Suppressor-Gens (tcdC-Gen), was die deutlich höhere Toxinfreisetzung sowohl von Toxin A als auch Toxin B erklärt.
In Österreich konnten bisher lediglich in Ostösterreich Ribotyp-027-assoziierte Ausbrüche registriert werden, jedoch auch Spitalsausbrüche mit anderen gut charakterisierten Ribotypen (z.B. PCR Ribotyp 053). Eine – allerdings einsenderabhängige – Epidemiologie dieser Ribotypen in Österreich wird am nationalen Referenzzentrum für Clostridium difficile an der AGES Wien seit 2006 durchgeführt.

Risikofaktoren: Das typische Risikoprofil findet sich bei uns beim hospitalisierten, über 65- jährigen Patienten mit vorangegangener Antibiotikatherapie (Clindamycin, Penicilline, Cephalosporine und, relativ neu, auch die neuen Chinolone) und Therapie mit Protonenpumpenhemmer.

“Economic burden”

Die ökonomischen Folgen für die Ressourcen des Gesundheitssystems/der Spitäler sind eine durchschnittliche Verlängerung der Aufenthaltsdauer um 3,6 Tage und 54% höhere Gesamtkosten pro Aufenthalt. Die geschätzten zusätzlichen jährlichen Kosten in den USA liegen zur Zeit bei 1,1 Milliarden US Dollar; in Gesamteuropa werden sie auf 3 Milliarden Euro (!) jährlich geschätzt (bedingt durch verlängerten Aufenthalt, spezifische Therapie und Begleittherapien, zusätzliche Diagnostik, Isolieraufwand, Umgebungsdekontaminationsmaßnahmen, “blockierte” Klassebetten etc.).

Pathogenese

Die pseudomembranöse Kolitis, ausgelöst durch Toxine von Clostridium difficile, ist eine gefürchtete Komplikation der Antibiotikatherapie. Clostridium difficile ist ein sporenbildendes grampositives Stäbchenbakterium (Abb. 1). Es existieren verschiedene Stämme mit unterschiedlicher Virulenz und Toxinproduktion, wobei in den letzten 1 bis 2 Jahren hypervirulente Stämme wie beispielsweise Ribotyp 027 oder Ribotyp 001 als sehr durchsetzungsfähige (= ausbruchassoziierte) Stämme im angloamerikanischen Raum identifiziert werden konnten.
Die pathophysiologischen Vorgänge der Diarrhö und der pseudomembranösen Kolitis sind noch nicht vollständig aufgeklärt: Jedoch ist nicht Clostridium difficile Auslöser dieser Krankheit, sondern dessen gebildete Toxine. Clostridium difficile kann mindestens 2 wichtige Exotoxine bilden: Toxin A, primär ein Enterotoxin, und Toxin B, in erster Linie ein Zytotoxin. Toxin B ist ein ca. 1.000-mal potenteres Zytotoxin als Toxin A. Toxinbildende Stämme produzieren fast immer beide Toxine. Beide Toxine werden um ein Mehrfaches (16- bis 32-Faches) von den erwähnten neuen Stämmen produziert. Damit wird zumindest partiell die erhöhte Virulenz erklärt.
Spezifische Rezeptoren für Toxin A wurden auf Enterozytenmembranen nachgewiesen. Die Toxine A und B bewirken eine Desorganisation der Mikrofilamente des Zytoskelettes, gefolgt vom Zelltod. Daraus resultiert eine Verschiebung der Permeabilität der interzellulären Zellverbindungen und damit eine Erhöhung der Permeabilität der intestinalen Mukosa. Makrophagen, Mastozyten und intestinale Neurone werden aktiviert, die Lamina propria der Darmmukosa wird mit Neutrophilen infiltriert, was die intestinalen Läsionen und schließlich die Diarrhö bewirkt.

Keimreservoir und Übertragung

Bei darmgesunden Erwachsenen geht man von einem intestinalen Keimträgertum von 0% bis max. 3% toxinbildender Clostridium-difficile-Stämme aus. Eine Ausnahme stellen gesunde Neugeborene dar – mit einem asymptomatischen Trägertum bis 80%, das sich im zunehmenden Kindesalter rasch verliert!
Als primäres Keimreservoir sind symptomatische Patienten (asymptomatische Träger eher unwahrscheinlich als relevante Infektionsquelle) und kontaminierte Flächen und Patientenutensilien innerhalb der Spitäler und Langzeitpflegeeinrichtungen anzusehen. Dabei ist anzumerken, dass Clostridium difficile eine niedrige Infektionsdosis aufweist. Einerseits genügt ein Inokulum von 2 Bakterien im Tiermodell zum Auslösen einer Infektion, andererseits scheiden Patienten mit Diarrhö während einer CDI bis 105 C. diff./g Stuhl aus.
Hospitalisierte Patienten, deren Darmflora infolge Antibiotikatherapie gestört ist, können Clostridium difficile durch direkten Kontakt mit einem infizierten oder kolonisierten Patienten oder durch die unbelebte, mit Clostridium-difficile-Sporen kontaminierte Umgebung wie z.B. Bettarmaturen, Toiletten, Leibschüsseln, Bettglocke, Telefone (indirekter Kontakt) aufnehmen.
Bei stationären Patienten liegt deshalb das Stuhlträgertum mit 16% bis 35% Positivität deutlich über dem der Normalbevölkerung (3%). Clostridium-difficile-Sporen können auf 10 bis 50% von Flächen in der Umgebung von infizierten Patienten nachgewiesen werden. Eine kürzlich publizierte Studie zeigte, dass 60% der Spitalangestellten, die einen infizierten Patienten pflegten, auf den Händen Clostridium difficile trugen. Selbst Infektionen beim Personal wurden beschrieben.
Die Rolle für die Ausbreitung von C. diff. durch asymptomatische Träger unter dem Personal ist unklar.
Als Hauptübertragungsweg ist also die indirekte Übertragung durch die Hände des Personals anzunehmen, aber auch das kontaminierte Patientenumfeld inkl. aller Patientenutensilien. Als selten kann eine direkte Übertragung von Patient zu Patient durch den fäkal-oralen Weg angesehen werden.

Hygienemaßnahmen

Ausgehend von dem Wissen um hohe Umgebungskontaminationsraten im Umfeld C.-diff.-positiver Patienten und die extreme Widerstandsfähigkeit des Erregers in seiner Sporenform gegen Austrocknung und konventionelle Flächen- und Händedesinfektionsmittel und im Wissen um die aktuelle epidemiologische Situation sind intensivierte Hygienemaßnahmen einzufordern und umzusetzen.
Folgende Maßnahmen sollten bei symptomatischen Clostridium-difficile-positiven Patienten eingehalten werden (gilt nicht für C.-diff.-Stuhl-pos. Patienten ohne klare Durchfallsymptomatik!):

1. Wenn irgend möglich, Einzelunterbringung des Patienten (bei Häufungen Kohortenisolierung möglich!).
2. Bei Patientenkontakt Einhaltung von Kontaktisoliermaßnahmen wie Tragen von Einmalhandschuhen und Einmalschürze.
3. Nach Patientenkontakt und nach Ablegen der Einmalhandschuhe gründliche Händehygiene in Form eines “umgekehrt-chirurgischen Händewaschens” (1. Schritt: alkoholische Händedesinfektion zur Abtötung der vegetativen Form der Bakterien. 2. Schritt: Waschen der Hände mit Wasser und Seife zur mechanischen Entfernung der Bakteriensporen).
4. 1- bis 2-mal täglich Desinfektion aller patientennahen Flächen und Patientenutensilien bevorzugt mit sauerstoffabspaltenden Produkten in Pulver- oder flüssiger Form in korrekter Dosierung und unter Beachtung der Einwirkzeit.
5. Ein aktives laborbasiertes Patienten-Screening und eine vom Hygieneteam durchgeführte aktive Surveillance sollten begleitend implementiert werden.

Diagnostik

Zur korrekten Einschätzung bzw. Bewertung der Diagnostik sei vorab angemerkt, das Clostridium difficile für etwa 20% der antibiotikaassoziierten Diarrhöen verantwortlich ist. Eine klinisch-diagnostische Beweisführung der CDI gelingt in 80% durch eine einfache Rektoskopie.

Neue oder alte Strategien in der Labordiagnostik? (Abb. 2)

Die mikrobiologische Routine-Stuhldiagnostik beruhte bis vor Kurzen im Wesentlichen auf dem Toxinnachweis aus dem Stuhl, wobei hier Tests eingesetzt wurden und werden, die Toxin A und B nachweisen, in der Regel Enzym-Immuno-Assays (EIA).
Neue Überlegungen (gleich hohe Sensitivität wie Kulturnachweis bei rascher Diagnostik) haben US-amerikanische und europäische Guidelines entstehen lassen, die einerseits den sog. GDH-Screeningtest (Glutamatdehydrogenase) mit anschließendem EIA sowie bei unklarer Konstellation ein PCR-Verfahren zum Nachweis der Toxin-Gene als Bestätigungstest vorschlagen und damit letztendlich das Kulturverfahren ersetzen.
Das kulturelle Nachweisverfahren hat den Nachteil der längeren Untersuchungsdauer (2-3 Tage). Wenn es ausschließlich eingesetzt wird, ist eine Toxintestung des nachgewiesenen Stammes unabdingbar (zum Ausschluss eines Toxin-negativen Stammes!).
Das Kulturverfahren sollte jedenfalls weiter als “Back-up-Verfahren” durchgeführt werden. Zur Abklärung einer Ausbruchssituation kann entweder das angezüchtete Isolat oder die ursprüngliche Stuhlprobe selbst zur weiteren Genotypisierung (PCR-Ribotypisierung) an die Referenzzentrale übermittelt werden.

Therapie der CDI

Die Indikation für eine antimikrobielle Therapie ergibt sich bei folgenden Konstellationen:

1. bei klinischer Symptomatik (Diarrhö, Colitis, toxisches Megakolon) und Nachweis von toxinogenem C. difficile oder C.-difficile-Toxin(en) im Stuhl.
2. bei schwerer klinischer Symptomatik (wie schwere Diarrhö, schwere Kolitis, toxisches Megakolon) und klinischem Verdacht auf CDI bei noch ausständigen Resultaten der mikrobiologischen Untersuchung.

Zur Therapie schwerer Formen gibt es keine groß angelegten prospektiven randomisierten Studien. Die Therapie dieser Patienten ist polypragmatisch und beruht zumeist auf retrospektiven oder unkontrollierten Untersuchungen mit kleinen Fallzahlen.

Medikamentöse Therapie

Bei schwerer oder fulminanter C.-difficile-Colitis wird die Therapie mit Vancomycin gegenüber Metronidazol bevorzugt. Für die Kombination von Metronidazol mit Vancomycin bei schweren Verläufen fehlen klinische Daten! Vancomycin sollte dabei 125 mg oral 4-mal täglich über mindestens 10 Tage verabreicht werden. Kann die verursachende systemische Antibiose nicht abgesetzt werden, dann ist die orale Vancomycin-Therapie bis zur Beendigung der systemischen antibiotischen Therapie fortzuführen. Es gibt keine Evidenz für ein besseres Outcome bei höherer oraler Vancomycin-Dosierung!

Vancomycin-Einlauf: Bei fulminanter CDI ist das gleichzeitige Auftreten eines paralytischen Ileus häufig. Dadurch können oral eingenommenen Antibiotika nicht oder nur unzureichend ins Kolon gelangen und keine ausreichenden Wirkstoffspiegel erreicht werden. Vancomycin i.v. gelangt nicht ins Kolon und Metronidazol i.v. wird nur zu 15% ins Kolon ausgeschieden. Daher wird von manchen Autoren in dieser Situation die Gabe von Vancomycin-Einläufen empfohlen (500-1.000 mg Vancomycin in 1.000 ml 0,9%-NaCl alle 6 Stunden). In einer Fallstudie war diese Therapie bei 8 von 9 Patienten erfolgreich. Bei rektaler Applikation ist jedoch nur im linken Kolon eine Wirksamkeit zu erwarten.

Probiotika: Das Prinzip der Probiotika ist die Verhinderung der Kolonisation durch C. difficile im Darm, ohne die Wiederherstellung der normalen Darmflora zu beinträchtigen. Am besten ist bisher die nichtpathogene Hefe Saccharomyces boulardii untersucht. Die Effektivität von Saccharomyces boulardii zur Verhinderung von CDI-Rezidiven ist bisher nur in Kombination mit hoch dosiertem Vancomycin belegt. Zu Lactobacillus GG und nicht-toxinproduzierenden Stämmen von C. difficile existieren derzeit nur sehr limitierte und kontroversielle Daten. Andere Ansätze in Entwicklung sind hier der Einsatz von nichttoxigenen Clostridium-difficile-Stamm-Präparaten und “Multistrain”-Präparaten, die als adjuvante Therapie eingesetzt werden können.

Ausgewählte alternative antimikrobielle Substanzen

Die im Folgenden beschriebenen Substanzen haben aus verschiedenen Gründen (fehlende Zulassung für CDI, hohe Therapiekosten, mögliche Resistenzentwicklung, laufende Phase-III-Studien, mangelnde klinische Erfahrungen) derzeit nur einen Stellenwert als alternative Therapien.

Teicoplanin: In einer rezenten Metaanalyse zeigte sich Teicoplanin in allen relevanten Aspekten der Behandlung von CDI (wie z.B. initiales Ansprechen auf die Therapie, mikrobiologische Heilung und Auftreten eines Rezidivs) Vancomycin etwas überlegen [Nelson 2007].

Rifaximin, ein semisynthetisches Derivat von Rifamycin, ist ein nicht-resorbierbares Antibiotikum, das für die Behandlung von pseudomembranöser Colitis zugelassen ist. Derzeit liegen nur wenige Studien mit Rifaximin bei CDI vor, weshalb Rifaximin derzeit nicht Therapie erster Wahl ist. Es ist jedoch als Therapieoption bei häufig rekurrierenden CDI und Versagen von Metronidazol und Vancomycin anzusehen. Bei nachgewiesenem Ribotyp 027 ist ein Einsatz aufgrund einer ausgeprägten Resistenz gegen Rifaximin nicht zu empfehlen.

Fusidinsäure ist in vitro sehr gut gegen C. difficile wirksam. Eine rezente Studie weist jedoch auf häufige Resistenzentwicklung von C. difficile unter Therapie mit Fusidinsäure hin und kommt zu dem Schluss, dass Fusidinsäure nicht für den generalisierten Einsatz bei CDI geeignet ist. Nach Fusidinsäure treten häufiger Rezidive auf als nach Metronidazol, Vancomycin oder Teicoplanin.

Fidaxomicin (Tiacumicin B, OPT-80): Fidaxomicin ist ein Makrolid-verwandtes, nicht-resorbierbares Antibiotikum mit hoher In-vitro- und In-vivo-Aktivität gegen C. difficile. Im Gegensatz zu Metronidazol und Vancomycin beeinflusst diese Substanz nicht die normale Dickdarmflora und unterstützt damit die Kolonisationsresistenz gegen Clostridium difficile. Die Substanz hat erfolgreich Phase-III-Studien durchlaufen, war dabei mit einer oralen Dosierung von 2-mal-200 mg über 10 Tage einer 4-mal-125 mg-Vancomycin-Dosierung nicht unterlegen und bzgl. Relapse-Raten überlegen. Sie soll in Österreich 2012 gelauncht werden.