Kardiovaskuläre Grundlagenforschung beim ESC 2018

Grundlagenwissenschaftliche Forschungsergebnisse aus nahezu der ganzen Welt wurden fünf Tage lang in über 62 Sessions beim ESC-Kongress in München präsentiert. Hier wird eine kleine Auswahl dieser Beiträge vorgestellt.

Mikrobiom: Auswirkung auf Inflammation und Blutdruck

Das humane Mikrobiom ist ein Überbegriff für alle sich am oder im menschlichen Körper befindlichen Mikroorganismen. Am ESC-Kongress wurde vor allem das intestinale Mikrobiom behandelt. Max Nieuwdorp aus Amsterdam präsentierte Daten aus der HELIUS-Studie (HEalthy LIfe in an Urban Setting).¹ Hier wurden über 2.000 Studienteilnehmer aus 6 verschiedenen ethnischen Gruppen, die in Amsterdam leben, eingeschlossen und das intestinale Mikrobiom sequenziert. Es zeigte sich, dass auch nach Kontrolle von soziodemografischen Faktoren (Bildung, Einkommen, Lebensstil, Ernährung, Krankheiten etc.) wesentliche Unterschiede in der Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms bestehen blieben (z. B. intra- und interindividuelle Diversität oder Prävalenz bestimmter bakterieller Phyla). Die Autoren schlussfolgerten, dass die ethnische Herkunft das intestinale Mikrobiom beeinflusst, selbst wenn ähnliche Lebensumstände im selben städtischen Ballungsraum vorliegen. Dies könnte entweder durch genetische Prädisposition bedingt oder eine Folge von Prägung des Mikrobioms in der Kindheit sein (94 % der Studienteilnehmer waren Einwanderer der 1. Generation in die Niederlande).
In einem weiteren Vortrag zum Thema zeigte Dominik Müller aus Berlin, dass salzreiche Ernährung das intestinale Mikrobiom mitbestimmt und stellte einen Zusammenhang zu Bluthochdruck her.² In seinen Experimenten führte salzreiche Ernährung bei Tieren und gesunden menschlichen Probanden zu einem Rückgang bestimmter Mikroorganismen im Darm (z. B. Laktobazillen). Dies war mit einer Zunahme von T-Lymphozyten-Subpopulationen in der intestinalen Schleimhaut und im zirkulierenden Blut assoziiert. Bei Tieren führte eine Supplementation mit Laktobazillen bei kochsalzreicher Ernährung zu einem signifikanten Rückgang des arteriellen Blutdrucks. Die Autoren schlussfolgerten, dass salzreiche Ernährung zusätzlich zu den direkten Auswirkungen auf den Blutdruck auch intestinale Inflammation begünstigt und darüber eine Entwicklung von Bluthochdruck begünstigen kann.

Chemische Kontrolle von Genexpression – Bedeutung bei Herzinsuffizienz

Die Expression von Genen und damit deren biologische Funktion wird auf vielen Ebenen reguliert. Dazu zählt auch die chemische Modifikation von Nukleinsäuren. Eine Forschungsgruppe um Eric Buchholz aus Göttingen zeigte, dass nicht nur die DNA selbst chemisch modifiziert werden kann, sondern dass auch Messenger-RNA (mRNA) methyliert werden kann (mRNA = RNA-Transkript eines zu einem Gen gehörenden Teilabschnitts der DNA; dient als Matrize für die Proteintranslation). In humanen Proben terminal insuffizienter Herzen waren über 1.200 mRNA-Transkripte unterschiedlich methyliert, während nur ca. 200 mRNA-Transkripte unterschiedliche Expression zeigten. Die Bedeutung dieser unterschiedlichen chemischen Modifikation zahlreicher mRNA-Moleküle bei Herzinsuffizienz ist bis dato gänzlich unklar.
Ein Beitrag aus Philadelphia beschäftige sich mit der Bedeutung der Azetylierung von Histonen. Histone sind Proteine, die je nach Azetylierungszustand zur Organisation von DNA im Zellkern beitragen und damit die Genexpression beeinflussen. Markus Wallner konnte zeigen, dass eine Inhibition von Histon-Deacetylasen (HDAC) bei diastolischer Herzinsuffizienz (Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF) experimentell stark protektiv wirkt.

Kalzium-Ionen-Homöostase in Herzmuskelzellen und SGLT-2-Inhibition

Julian Mustroph aus Regensburg untersuchte die Auswirkungen von SGLT-2-Inhibition mittels Empagliflozin auf isolierte Kardiomyozyten.³ Er fand heraus, dass Empagliflozin die Aktivität der Kalzium-Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) reduziert und so zu einer verminderten Phosphorylierung von Proteinen der Kalziumhomöostase in der Herzmuskelzelle führt. Dies bewirkte eine Reduktion der diastolischen und Erhöhung der systolischen Kalziumkonzentration in gesunden und insuffizienten Herzmuskelzellen und verbesserte dadurch ihre Funktion. Der zugrunde liegende Mechanismus bleibt unbekannt. Eine direkte Beeinflussung von SGLT-2 im Herzen dürfte nicht vorliegen, da SGLT-2 dort selbst nicht exprimiert wird.

Autophagie: Induktion durch Fasten

Autophagie (altgriechisch: „sich selbst verzehrend“) ist ein Mechanismus, der es Zellen ermöglicht, schadhafte oder nicht mehr benötigte Zellbestandteile wie Proteine oder Organellen abzubauen und deren molekulare Bestandteile zu verwerten. Dieser Mechanismus spielt im Alterungsprozess, aber auch bei Erkrankung eine wichtige Rolle. Mahmoud Abdellatif (Graz) zeigte in seinem Vortrag, dass Fasten oder fastenimitierende Autophagie-Mimetika, wie natürlich vorkommende Polyamine, Autophagie induzieren und kardiales Altern verzögern.⁴
In einem weiteren Vortrag zeigte Atsushi Kuno aus Sapporo, Japan, dass Autophagie bei genetisch bedingter Herzinsuffizienz im Rahmen von Muskeldystrophie (Tiermodell der Duchenne-­Muskeldystrophie) wichtig ist. In diesem Modell war die autophagische Degradation schadhafter Mitochondrien reduziert, und dies trug zu oxidativem Stress und Zelltod bei. Eine Induktion von Autophagie reduzierte oxidativen Stress und verbesserte die kardiale Funktion. Somit stellt Autophagie und deren gezielte pharmakologische Beeinflussung einen interessanten zukünftigen Therapieansatz bei kardiovaskulären (und anderen) Erkrankungen dar.

Induzierte ­pluripotente Stammzellen als Krankheits­modell

Mehrere Beiträge beschäftigten sich mit der Verwendung patientengewonnener, pluripotenter Stammzellen als Krankheitsmodell. Hier werden Körperzellen (z. B. Epithelien oder Bindegewebszellen) von Patienten (z. B. mit monogenetischen Erkrankungen wie hypertropher Kardiomyopathie) in vitro zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) dedifferenziert. In einem weiteren Schritt werden diese Stammzellen dann zu Kardiomyozyten differenziert. Diese patientengewonnenen Modell-Herzmuskelzellen können dann diversen experimentellen Methoden zugeführt werden, um so die Pathophysiologie der Erkrankung detailliert zu untersuchen oder Medikamententestungen durchzuführen. Diese Technologie stellt somit einen wesentlichen Beitrag zur personalisierten Medizin dar.