DLBCL und andere aggressive Lymphome

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste Lymphom. Die Prognose wird einerseits durch das Alter oder den Allgemeinzustand des Patienten, andererseits durch die Ausdehnung und die Aktivität der Erkrankung bestimmt – diese Faktoren gehen in den Internationalen Prognoseindex (IPI) ein. Risikofaktoren des Patienten sind ein höheres Alter über 60 Jahre und ein Allgemeinzustand, welcher leichte Haus- oder Büroarbeit nicht mehr zulässt. Risikofaktoren der Erkrankung sind die pathologische Laktatdehydrogenase (LDH), ein Stadium III oder IV und ein Befall von mehreren extralymphatischen Organen. In Abhängigkeit von der Zahl der negativen Prognosefaktoren hat Laurie Sehn im Jahr 2007 den von Margaret Shipp bereits im Jahr 1993 beschriebenen IPI für das RCHOP- Regime modifiziert (> Abb. 1). Mit der Chemoimmuntherapie mit 6 Kursen CHOP alle 21 Tage und Rituximab 8-mal alle 21 Tage kann eine ausgezeichnete Heilungsrate erzielt werden. R-CHOP (> Tab.) ist die Standardtherapie für erwachsene Patienten mit weniger als drei Risikofaktoren im internationalen Prognoseindex. Entscheidend ist allerdings, dass diese Therapie in voller Dosierung und ohne Zeitverzögerung appliziert wird. Durch die ausgezeichnete Prognose werden Langzeittoxizitäten ein Thema. Doxorubicin verursacht dosisabhängig eine Schädigung der Herzmuskelzellen, was für lymphomgeheilte Patienten zum Problem werden kann. Die „Arbeitsgemeinschaft medikamentöse Tumortherapie“ (AGMT) fand in einer auf der Tagung der American Society of Hematology (ASH 2011) präsentierten Studie Hinweise, dass durch die Substitution von Doxorubicin mit nichtpegyliertem liposomalem Doxorubicin die Kardiotoxizität bei kardial Gesunden verringert werden kann (> Abb. 2). Ob die höheren Kosten gerechtfertigt sind, wird sich erst bei längerer Nachbeobachtung zeigen, da die klinisch fassbare Herzinsuffizienz erst Jahre nach Ende der Therapie auftritt. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren kann ein R-CHOPSchema mit nichtpegyliertem liposomalem Doxorubicin verwendet werden (R-COMP). Ältere Patienten ohne sonstige Risikofaktoren haben mit R-CHOP auch eine ausgezeichnete Prognose, wie > Abb. 1 zeigt. Andererseits haben ältere Patienten oft eine eingeschränkte Nierenfunktion und neigen zum Tumorlysesyndrom. Aus diesem Grund bewährt sich vor Beginn der definitiven Chemotherapie eine ein- bis zweiwöchige Vortherapie mit Rituximab, Prednisolon und Vincristin mit gleichzeitiger Prophylaxe eines Tumorlysesyndroms mit Flüssigkeit und Allopurinol. Danach kann mit R-CHOP fortgesetzt werden. Bei schlechtem Allgemeinzustand ist R-mini-CHOP oder RGemOx eine Alternative.

Keinen Standard gibt es für Patienten mit mehr als zwei Risikofaktoren. Diese Patienten sollten nach Möglichkeit in Studien oder in Zentren mit großer Expertise in der Lymphombehandlung therapiert werden. Für junge Patienten mit fortgeschrittenem aggressivem Lymphom gibt es indirekte Hinweise aus der SWOG-Studie 9704, dass eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation nach 6-R-CHOP das Überleben verbessert. Für Patienten, die für eine Transplantation nicht mehr in Frage kommen, steht die REMARC- Studie zur Verfügung, welche Lenalidomid als Erhaltungstherapie nach R-CHOP prüft. Diese Studie wird von der AGMT gemeinsam mit der GELA durchgeführt. Unklar ist nach wie vor, welche DLBCL schon während der R-CHOP-Therapie progredient sind und wie diese behandelt werden sollten.
Eine Sonderform sind die „Double-hit“- (Bcl- 2- und Bcl-6-positiv) sowie die „Gray-zone“- Lymphome, bei denen R-CHOP sehr schlechte Resultate erzielt. Die optimale Therapie ist hier noch nicht gefunden. Auch diese Lymphome sollten an Zentren mit Lymphomforschung überwiesen werden.

Lymphoblastisches und Burkitt-Lymphom

Das lymphoblastische und das Burkitt-Lymphom sind zwei besonders aggressive Lymphome, welche wie akute Leukämie behandelt werden und daher an ein entsprechendes Zentrum überwiesen werden müssen. Die Diagnose ist nicht immer leicht, aber bei einer Proliferationsrate von mehr als 70 % muss immer daran gedacht werden. Die erste Maßnahme bei diesen Patienten ist eine prophylaktische Therapie gegen das Tumorzerfallssyndrom mit Flüssigkeit, Allopurinol und eventuell auch Rasburicase, noch bevor die endgültige Diagnose feststeht.

T-Zell-Lymphom

Die schlechteste Prognose haben die T-Zell- Lymphome. Die einzige Ausnahme ist das ALK-positive anaplastische T-Zell-Lymphom, welches mit einer intensiveren Chemotherapie als CHOP eine ähnlich gute Prognose hat wie das DLBCL. Die anderen T-Zell-Lymphome sprechen zwar auf CHOP meist an, rezidivieren aber sehr früh. Auch diese Lymphome sollten unbedingt in Studien behandelt werden. Die AGMT bietet Studien sowohl für jüngere als auch für ältere Patienten an. Untersucht wird, ob durch die zusätzliche Therapie mit dem CD52-Antikörper Alemtuzumab zu CHOP eine Verbesserung erzielt werden kann. Jüngere Patienten erhalten in dieser Studie noch zusätzlich eine Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation.

FACT-BOX

• 6-mal R-CHOP-21 ist die Standard therapie für Patienten mit DLBCL und weniger als 3 Risikofaktoren im IPI. Hochriskikopatienten sollten in Studien oder in Zentren behandelt werden, die große Erfahrung mit Lymphomtherapie haben.

• Alte Patienten profitieren häufig von eine Vortherapie mit Rituximab, Prednisolon ± Vincristin sowie von einer Prophylaxe gegen das Tumorlysesyndrom. Bei ausreichendem Allgemeinzustand ist R-CHOP die beste Therapie.

• Patienten mit lymphoblastischen und Burkitt-Lymphomen müssen noch vor der endgültigen Diagnose und dem Staging eine Prophylaxe gegen ein Tumorlysesyndrom mit Flüssigkeit, Allopurinol und eventuell Rasburicase erhalten. Die Therapie ist wie bei einer akuten Leukämie und sollte auch an entsprechenden Zentren erfolgen.

• T-Zell-Lymphome sollten in Studien behandelt werden, da CHOP keine ausreichende Therapie ist. Das ALK-positive anaplastische T-Zell-Lymphom hat mit einer intensivierten Chemotherapie eine ausgezeichnete Prognose.

• Für die Teilnahme an Studien siehe auch die Webseiten der AGMT: http://www.agmt.at/ und des Kompetenznetzes Maligne Lymphome: http://www.lymphome.de/