"Orphan diseases" des Bindegewebes – Fibrosierende Hautveränderungen

Eine Überaktivität der Fibroblasten wird im Bindegewebe als stereotypische Reaktion nach chronischen Entzündungen gefunden und ist oft parenchymersetzend (z. B. Lungenfibrose). Darüber hinaus entstehen lokale Gewebsfibrosen ohne bekannte Ursache wie etwa bei der retroperitonealen Fibrose, bei der fibrosierenden Mediastinitis oder bei seltenen Amyloidoseformen. Hier möchte ich internistisch relevante Hautfibroseformen besprechen, wie sie manchmal in der Rheumatologie, einem auch für „orphan diseases“ des Bindegewebes zuständigen Fach, gesehen werden.

Systemische Sklerose

Speziell in der Rheumatologie stellt die sys – temische Sklerose (SSC) eine Autoimmunerkrankung dar, über deren Genese es bis zum heutigen Zeitpunkt keine ausreichenden Daten gibt. Sie betrifft vor allem Frauen zwischen dem 30. und dem 50. Lebensjahr (Frauen : Männer = 4 : 1). Der Verlauf der Erkrankung ist meist fulminant und führt zu letalen Komplikationen. Klinisch zeigt sich diese heimtückische Erkrankung, deren beginn schleichend ist, in sehr variablen Formen.

Pathophysiologie: Das funktionstüchtige Parenchym des jeweiligen Organsystems wird durch ein Konglomerat aus Fibroblasten und Kollagen ersetzt. Der genaue Entstehungsmechanismus stellt die Wissenschaft bis heute vor Rätsel. Es wird vermutet, dass es zu einer Autoimmunreaktion und zu einer Überregulation der „Repair“-Mechanismen der Fibroblasten kommt, welche für das Fortschreiten der Fibrose verantwortlich ist. Neuere Daten zeigen einen wesentlichen Einfluss der B-Lymphozyten bei der Induktion dieses Umbauprozesses: Die aktivierten BZellen exprimieren an ihrer Oberfläche verschiedenste Signalmoleküle wie CD19 und CD22, welche ihrerseits die extrazelluläre Matrix aktivieren und auch für eine vermehr – te Kollagenproduktion verantwortlich sind (Daoussis et al., 2011). Dies führt wiederum zu einem „tissue remodeling“ im betroffenen Umbaugebiet, welches mit einem Funktionsverlust des jeweiligen Organs einhergeht. Spezifische Antikörper wie SCL-70 oder CENPAK sind typisch für die Sklerodermie und stellen eine diagnostische Hilfe zur Voraussage einer diffusen oder limitierten Verlaufsform dar.

Haut: Bei 90 % der Patienten ist die Haut betroffen, der „Fibrosepanzer“ schränkt die Bewegungen nach und nach stark ein. Die Haut verliert vor allem im Bereich der Gelenke ihre Elastizität. Dadurch ist die Gelenksbeweglich – keit stark eingeschränkt und äußerst schmerzhaft. An den Akren bilden sich schmerzhaften Ulzerationen (Rattenbissnekrosen). Dies führt zu spezifischen Endgliedverformungen (Madonnenhände).
Gastrointestinaltrakt (70 %): Bei Befall des Ösophagus entstehen Schluckstörungen und Regurgitationen. Ist der Dick- oder Dünndarm befallen, leiden die Patienten an profusen Diar rhöen oder Obstipation. Als Folge entsteht eine massive Malabsorption mit begleitendem Gewichtsverlust.

Herz (50 %): Ein Herzbefall führt oft zu Perikardergüssen, die nicht selten hämodynamisch relevant werden können. Weiters treten gehäufter Perikarditiden auf. Maligne Rhythmusstörungen zählen zu den häufigsten Todesursachen.

Niere (20 %): Dies führt neben der nephrogenen Hypertonie zu einem Funktionsverlust der Niere bis hin zur Dialyse. Dauerkortisontherapien über lange Zeiträume führten in den 1970er-Jahren zur renalen Krise, einer der Haupttodesursachen bei Nierenbeteiligung: Heute kann man durch den minimalen Einsatz von Kortison und hochdosierten ACE-Hemmern eine renale Krise verhindern oder besser behandeln. Der Einsatz von Cyclophosphamid zeigt gute Ergebnisse in der Therapie der Glomerulonephritis bei SSC.

Lunge (50–70 %): Eine der wesentlichsten Komplikationen stellt die Lungenfibrose dar, welche mit einer Mortalität von mehr als 70 % behaftet ist. Standardtherapie ist Cyclophosphamid. Die Entstehung eines pulmonalen arteriellen Hypertonus (PAH) ist ein prognoselimitierender Faktor.

Shulman-Syndrom (eosinophile Fasziitis)

Beim klinischen Verdacht einer Hautverhärtung mit eingesunkenen Venen ist eine Biopsie „en bloc“ mit Kutis, Subkutis, Faszie und Muskelgewebe notwendig. Die relevanten typischen Veränderungen, wie nestartige Ansammlungen von eosinophilen Granulozyten, lymphoplasmozytären Infiltrationen, Skleroseareale und Ödeme, werden vor allem in der Faszie gefunden. In der direkten Immunfluoreszenz können Immunglobuline und der Komplementfaktor C3 in der Basalmembranzone oder im Bindegewebe der Faszie nachgewiesen werden. Im Verlauf der Erkrankung zeigen sich zunehmende Arthralgien (vor allem an Hand, Schulter, Ellbogen und Kniegelenk), Steifigkeit der Gelenke und Myalgien. Weiters kommt es zu sklerodermiformen Hautveränderungen, welche mit Gelenkskontrakturen einhergehen. Eine systemische Organbeteiligung fehlt. Es steht zur Zeit noch in Diskussion, ob das Shulman-Syndrom eine Variante der Sklerodermie ist oder als eigenständiges Krankheitsbild anzusehen ist (Jensen et al., 2010). Die Prognose ist günstiger als bei der klassischen systemischen Sklerose.

Porphyria cutanea tarda

Die Porphyria cutanea tarda (PTC) gehört zu den hepatischen Formen der Porphyrie. Ist die Haut betroffen, so zeigt sich an den sonnenexponierten Stellen (Gesicht, Handrücken) oft eine Blasenbildung, welche mit einer sehr schlechten Heilung einhergeht (hohe Infektionsgefahr). Im weiteren Verlauf führt dies vor allem im Gesicht zu zunehmenden Fibrose – arealen, welche mit Vernarbungen einhergehen. Oft gleichen die durch Fibrose betroffenen Gesichter denen eines Sklerodermie-Patienten (Tabakbeutelmund, fahle Gesichtsfarbe).

Gadolinium-Syndrom (nephrogene systemische Fibrose)

Die Erstbeschreibung dieses äußerst seltenen Syndroms erfolgte im Jahr 2000 mit einer Darstellung von 15 dialysepflichtigen Patienten, deren Krankheitsverläufe bis in das Jahr 1997 zurückverfolgt wurden und die alle eine Kernspinmagnetresonanz-(NMR)-Untersuchung hinter sich hatten.
Die Symptome der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) beginnen meist wenige Tage bis Wochen nach der Durchführung einer NMR-Untersuchung mit Gadolinium-haltigem Kontrastmittel bei Patienten mit zuvor deutlich eingeschränkter Nierenfunktion. Klinisch zeigt sich zunächst eine Verdickung und Verhärtung der Haut, teilweise bräunlich pigmentiert, vor allem an den Extremitäten, weniger am Stamm. Diese Erscheinungen treten typischerweise symmetrisch auf. Da oft auch Gelenke betroffen sind, kann dies zu schmerzhaften Fehlstellungen der Gelenke bis hin zur Immobilität führen. Auch können Leber, Lunge und das Herz betroffen sein. Beim viel gefürchteten Befall der Niere ist dies mit einer Mortalität bis zu 40 % behaftet.
Histologisch zeigt sich eine Proliferation von zirkulierenden Fibroblasten, die vor allem in den Remodeling-Prozessen eine wesentliche Rolle spielen. Diese unkontrollierte Proliferation führt dann in weitere Folge zur Anordnung von dicken Kollagenbündeln im betroffenen Organ und somit zum Funktionsverlust.

Graft-versus-Host -Disease nach Stammzelltransplantation

Bei dieser Erkrankung reagieren die im Transplantat enthaltenen T-Lymphozyten des Spenders gegen den Empfängerorganismus. Bei HLA-Inkompatibilität entsteht als Restzustand des Immunprozesses in der Haut eine zum Teil ausgedehnte Fibrose.

Fibrosierender Rheumatismus

Dieses Krankheitsbild ist charakterisiert durch „proliferation fibroblastique“. Hierbei kommt es zu plötzlich auftretenden kutanen Knoten, begleitet von einer symmetrischen Polyarthritis (oft auch destruierend) und einer Sklerodaktylie. Histologisch zeigen die Knoten eine fibroblas – tische Proliferation, Verlust von elastischen Fasern und eine dermale Fibrose.