Orthopädische Chirurgie: Hüft- und Kniegelenkersatz

Das American College of Chest Physicians (ACCP) hat vor kurzem neue Leitlinien publiziert. Ein österreichischer Konsensus ist in Arbeit. Die Zulassung einer Reihe neuer Substanzen, die in das plasmatische Gerinnungssystem eingreifen, macht es notwendig, den „State of the Art“ der Thromboseprophylaxe in der orthopädischen Chirurgie zu überdenken.

Was sagen die US-Leitlinien? Das American College of Chest Physicians (ACCP) hat im Februar 2012 umfassende Leitlinien zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) publiziert.1 Darunter sind auch Leitlinien zur VTE-Prophylaxe in der orthopädischen Chirurgie.2 Diese Leitlinien empfehlen für Patienten mit totalen Hüft- oder Knieendoprothesen eine Antikoagulation durch mindestens 10 bis 14 Tage mit einer der folgenden Methoden: niedermolekulares Heparin (LMWH), Fondaparinux, Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban, niedrig dosiertes unfraktioniertes Heparin, dosisangepasste Kumarine, Acetylsalicylsäure (ASS) oder maschinelle intermittierende pneumatische Kompression (IPCD). Dazu wird bemerkt, dass über die Anwendung von ASS im Panel keine völlige Einigkeit bestand, und weiters, dass die Anwendung eines IPCD über 18 Stunden täglich erfolgen müsste, was die praktische Anwendung etwas fraglich macht. Weiters wurde die Dauer der postoperativen Antikoagulation nicht mehr so klar differenziert für die jeweiligen Indikationen festgelegt, sodass dem behandelnden Arzt eine individualisierte Therapieempfehlung ermöglich wird.

Damit ist das Vorgehen betreffend Substanz und Dauer weitgehend offen gelassen und es ist wichtig, dass in einzelnen Ländern und Institutionen konkrete Vorgehensweisen erarbeitet und festgelegt werden. Österreichische konsensuelle Empfehlungen sind deshalb in Vorbereitung, womit die 2007 publizierten Leitlinien für das Fachgebiet orthopädische Chirurgie aktualisiert werden. Da mit den niedermolekularen Heparinen außer als Vergleichssubstanz, mit Fondaparinux und Aspirin keine neuen Studien durchgeführt wurden, soll im Folgenden die Datenlage zu den neuen, oral verabreichbaren Substanzen Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban dargestellt werden.

Orthopädisches Studienprogramm mit oralen Substanzen

Einen Überblick der klinisch-pharmakologischen Daten der drei neuen oralen Antikoagulantien bringt die Tab.

Apixaban

Apixaban ist ein direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 50 %, relativ rascher Resorption und einer Halbwertszeit (HWZ) von 12 h. Die Substanz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden und hat keine aktiven Metaboliten. Die Ausscheidung erfolgt zu etwa 27 % über die Nieren. Ein „Steady State“ wird nach etwa 3 Tagen erreicht.

Die Hemmung von Faktor Xa führt zu einer reduzierten Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, was eine verminderte plasmatische Gerinnung und Plättchenaktivierung bewirkt. Das Risiko schwerer Blutungen unter Apixaban ist bei Patienten mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion vergleichbar.3

Apixaban wurde im ADVANCE-Studienprogramm mit dem LMWH Enoxaparin verglichen.

ADVANCE-2: In der ADVANCE-2-Studie wurden mehr als 3.000 Patienten mit totalen Knieendoprothesen entweder mit Apixaban (2 x 2,5 mg/d, Beginn 12–24 h postoperativ) oder mit Enoxaparin (1 x 40 mg/d, Beginn 12 h präoperativ) durch 10–14 Tage antikoaguliert.4 Der primäre Endpunkt war ein Compositum aus asymptomatischer und symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT), nicht-tödlicher Pulmonalembolie (PE) und Gesamtmortalität. Dieser Endpunkt wurde in der Apixaban-Gruppe von 15 %, in der Enoxaparin-Gruppe von 24 % der Patienten erreicht (RR 0,62, absolute ­Risikoreduktion 9,3 %, p < 0,0001). Weder die Rate schwerer Blutungen noch die Gesamtblutungsrate waren signifikant unterschiedlich.

ADVANCE-3: In ADAVANCE-3 wurde in sehr ähnlichem Design Apixaban mit Enoxaparin bei mehr ca. 5.000 Patienten mit totalem Hüftgelenkersatz verglichen.5 Allerdings betrug die Prophylaxedauer hier 32–38 Tage. Der primäre Endpunkt war gleich wie bei ADVANCE-2. Er wurde von 1,4 % in der Apixaban-Gruppe und von 3,9 % in der Enoxaparin-Gruppe erreicht (RR 0,36, ARR 2,5 %, p < 0,001 [sowohl für Nichtunterlegenheit als auch für Überlegenheit]). Ein kombinierter Sicherheitsendpunkt (schwere und klinisch relevante nicht-schwere Blutungen) war zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Dabigatran

Dabigatran ist ein direkter Thrombinhemmer mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 6,5 %, relativ rascher Resorption und einer Halbwertszeit (HWZ) von 12–14 h. Die Substanz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen und ist ein Prodrug. Die Ausscheidung erfolgt zu etwa 85 % über die Nieren. Ein „Steady State“ wird nach etwa 3 Tagen erreicht.

RE-NOVATE: In der RE-NOVATE-Studie wurden knapp 3.500 Patienten mit totalem Hüftgelenk­ersatz randomisiert entweder mit Dabigatran (220 mg oder 150 mg/d, Beginn mit der halben Dosis 1–4 h postoperativ oder mit Enoxaparin (40 mg/d, Beginn am Vorabend der Op) behandelt.6

Der primäre Endpunkt war ein Compositum aus Gesamt-VTE-Rate und Tod jeglicher Ursache. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 33 Tage. Der primäre Endpunkt trat unter Dabigatran 150 mg/d bei 8,6 %, unter Dabigatran 220 mg/d bei 6,0 % und unter Enoxaparin bei 6,7 % auf. Somit war die Nichtunterlegenheit von Dabigatran gegenüber Enoxaparin gezeigt. Auch bei den Blutungsraten fand sich kein signifikanter Unterschied und auch die sonstigen Sicherheitsprofile der beiden Substanzen waren vergleichbar.

Rivaroxaban

Rivaroxaban ist ein direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 80 bis 100 %, relativ rascher Resorption und einer Halbwertszeit (HWZ) von 7–11 h. Die Substanz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden und hat keine aktiven Metaboliten. Die Ausscheidung erfolgt zu etwa 33 % über die Nieren.

Im RECORD-Studienprogramm wurde der Einsatz von Rivaroxaban bei totalem Hüft- und Kniegelenkersatz untersucht. In allen RECORD-Studien wurde eine Dosis von 10 mg Rivaroxaban pro Tag mit Enoxaparin verglichen. Einschlusskriterien waren Alter ≥ 18 Jahre und geplanter elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatz. Ausschlusskriterien waren aktive Blutungen oder hohes Blutungsrisiko, schwere Leberfunktionsstörung, Therapie mit Antikoagulantien, die nicht abgesetzt werden konnte, Einnahme von HIV-Protease-Inhibitoren sowie Kontraindikation für Enoxaparin. Der primäre Endpunkt war ein Compositum aus Gesamt-VTE-Rate und Mortalität.

RECORD-1: In der RECORD-1-Studie (Hüftgelenksersatz) wurde 35 ± 4 Tage lang behandelt. Der primäre Endpunkt trat unter Rivaroxaban signifikant seltener auf als unter Enoxaparin (1,1 % vs. 3,7 %, ARR 2,6 %, p < 0,001).7 Schwere VTE waren unter Rivaroxaban signifikant seltener als unter Enoxaparin (0,2 % vs. 2,0 %, ARR 1,7 %, p < 0,001). Die Rate schwerer Blutungen zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen (0,3 % vs. 0,1 %, p = 0,18). Auch die restlichen Sicherheitsprofile beider Substanzen wiesen keine signifikanten Differenzen auf.

RECORD-2: Die RECORD-2-Studie (Hüftgelenkersatz) unterschied sich von RECORD-1 im Wesentlichen dadurch, dass zwar Rivaroxaban wiederum 35 ± 4 Tage lang gegeben wurde, Enoxaparin jedoch nur 12 ± 2 Tage lang.8 Es zeigte sich – nicht wirklich überraschenderweise – ein deutlicherer Unterschied beim primären Endpunkt zugunsten von Rivaroxaban (2,0 % vs. 9,3 %, ARR 7,3 %, p < 0,0001), was aber durchaus zu erwarten war, da ja die Gruppe mit Rivaroxaban länger antikoaguliert wurde. Die Raten an Blutungen sowie anderen Nebenwirkungen waren auch hier nicht signifikant unterschiedlich.

RECORD-3: Die RECORD-3-Studie verglich Rivaroxaban und Enoxaparin nach totalem Kniegelenkersa
tz.9 Hier wurden beide Gruppe 12 ± 2 Tage lang behandelt. Der primäre Endpunkt trat bei 9,6 % unter Rivaroxaban und bei 18,9 % unter Enoxaparin auf (ARR 9,2 %, p < 0,001). Die Raten an schweren VTE sowie an symptomatischen VTE-Ereignissen waren unter Rivaroxaban jeweils signifikant geringer. Die Blutungs- und sonstigen Nebenwirkungsraten waren in beiden Gruppen gleich.

RECORD-4: Die RECORD-4-Studie unterschied sich von RECORD-3 dadurch, dass Enoxaparin nicht 1-mal täglich in einer Dosis von 40 mg, sondern 2-mal täglich in einer Dosis von 30 mg verabreicht wurde.10 Auch in dieser Studie erwies sich Rivaroxaban hinsichtlich des primären Endpunkts als signifikant überlegen (6,9 % vs. 10,1 %, AR 3,2 %, p = 0,0118). Die Blutungsraten waren nicht signifikant verschieden.

FAZIT: Die neuen oralen Antikoagulantien Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban sind in der VTE-Prophylaxe im Rahmen der orthopädischen Chirurgie gleich gut oder besser wirksam als Enoxaparin bei vergleichbarem Sicherheitsprofil. Detaillierte Empfehlungen werden in einem derzeit in Arbeit befindlichen österreichischen Konsensusstatement enthalten sein.

Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie,Universitätsklinik für Innere Medizin I,Medizinische Universität Wien