Psoriasistherapie mit Biologika – Was tun bei Wirkungsverlust?

Biologika haben die therapeutischen Möglichkeiten vieler Fachrichtungen in den letzten 20 Jahren revolutioniert. In der Dermatologie ist es insbesondere die mittelschwere bis schwere Plaquepsoriasis (und neuerdings auch das maligne Melanom durch die Anwendung von Ipilimumab), bei der sich durch die Zulassung von TNF-α-Inhibitoren, IL-12/23-Antagonisten und anderer Biologika völlig neue therapeutische Perspektiven ergeben haben.
Ein etwas willkürlicher, aber allgemein akzeptierter Parameter für einen zufriedenstellenden Therapieerfolg bei der Psoriasis ist der PASI 75. Dieser besagt, dass der klinische Score (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) durch eine therapeutische Intervention um 75 % reduziert werden konnte. Mit den derzeit verfügbaren Biologika ist (je nach Produkt) bei 50 bis 80 % aller Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaquepsoriasis nach 24–48 Wochen Therapie ein PASI 75 erreichbar.

Limitationen von Biologika

Dennoch haben auch Biologika ihre Grenzen und führen, wie die oben angeführten Zahlen belegen, nicht bei allen Psoriasispatienten zu einer befriedigenden Einstellung. Gegenanzeigen für die Anwendung von Biologika sind u. a. chronische Infektionskrankheiten (z. B. TBC), demyelinisierende Erkrankungen, Herzinsuffizienz (TNF-α-Antagonisten) und eine Vorgeschichte maligner Erkrankungen. Hinzu kommen die hohen Therapiekosten und der Umstand, dass potenzielle Langzeitrisiken, wie z. B. ein erhöhtes Auftreten von Malignomen, aufgrund der derzeitigen Datenlage nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden können, da die Nachbeobachtungszeiträume für Patienten mit Psoriasis bisher weniger als 10 Jahre umfassen.

Drug survival time

Bei Patienten, die ungenügend auf Biologika ansprechen, muss man zwischen primärem (a priori fehlendes Ansprechen) und sekundärem Therapieversagen (primäres Ansprechen, im Lauf der Therapie Auftreten von Wirkungsverlust) unterscheiden. Beides fließt in den Begriff des „drug survival“ (oder „drug survival time“) ein, der angibt, wie lange Patienten bei einer bestimmten Therapie bleiben. Im Idealfall werden Patienten mit einer chronischen Erkrankung ihre Therapie ununterbrochen durchführen, sofern es keine therapieassoziierten Komplikationen gibt und die Wirkung der Therapie unvermindert anhält. Nachbeobachtungsdaten von Patienten unter Biologikatherapien zeigen allerdings, dass nach einem Zeitraum von 4 Jahren je nach Biologikum und Studie bei 25 bis 80 % der Patienten das ursprünglich verabreichte Biologikum in der Zwischenzeit wieder abgesetzt worden ist. Die vorrangigen Gründe für den Abbruch der Therapie sind therapiebedingte Nebenwirkungen oder unzureichender Therapieerfolg. Während bei Psoriatikern eine gleichzeitig bestehende Psoriasisarthritis die „drug survival time“ von Biologika verlängert (vermutlich wegen des zusätzlichen benefiziellen Effektes auf die Gelenke), hat ein unbefriedigendes Ansprechen auf ein Biologikum einen deutlich negativen Einfluss auf die „drug survival time“ eines zweit- oder drittverabreichten Biologikums, da die Chance auf das Erzielen eines PASI 75 mit der Anzahl der verabreichten Biologika zunehmend geringer wird.

Sekundärer Wirkungsverlust

Antikörperbildung: Einer der wesentlichsten Gründe für einen sekundären Wirkungsverlust von Biologika resultiert aus deren Immunogenität. Wie alle therapeutischen Proteine können Biologika Antikörper (AK) induzieren. Neutralisierende Antikörper blockieren die aktive Bindungsstelle von Biologika und interferieren somit direkt mit deren Wirkung. Nicht neutralisierende Antikörper sind gegen Epitope außerhalb der aktiven Bindungsstelle eines Biologikums gerichtet und beeinflussen deren Wirkung indirekt über Veränderung der Pharmakokinetik.
Es gibt nur wenig publizierte Daten zur Inzidenz von Antikörperbildung gegen Biologika bei Psoriasispatienten. Unter einer regelmäßigen Therapie mit 5 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen entwickelten innerhalb von 66 Wochen 49/137 (36 %) Patienten Infliximab-AK. AK-positive Patienten wiesen häufiger Infusionsreaktionen auf und hatten eine größere Wahrscheinlichkeit eines Wirkungsverlustes. In einer Langzeitstudie (bis zu 96 Wochen) an annähernd 600 Patienten, welche zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept erhielten, wurden bei 18 % der Patienten nicht neutralisierende AK zumindest einmal und bei 6 % der Patienten dreimal oder öfter beobachtet. Es zeigte sich allerdings kein Zusammenhang zwischen der AK-Bildung und der Sicherheit oder Wirksamkeit der Etanercept-Therapie. AK gegen Adalimumab mit Auswirkung sowohl auf den Talspiegel als auch auf die therapeutische Wirksamkeit wurden bei 13/29 (45 %) der Patienten nach einer Therapiedauer von 24 Wochen nachgewiesen. Überwiegend neutralisierende AK gegen Ustekinumab fanden sich 52 Wochen nach Therapiebeginn bei 13 % (20/158) der Patienten mit mäßigem Ansprechen im Vergleich zu lediglich 2 % (12/589) der Patienten mit einem PASI-75-Respons. All diese Daten belegen, dass Antikörperbildung ein wesentlicher, wenngleich nicht der einzige Faktor im Auftreten eines sekundären Wirkungsverlustes von Biologika ist.

Marker für Therapieansprechen: Die Detektion von AK gegen Biologika bedarf validierter Techniken und ist für den Routinebetrieb bedauerlicherweise nicht verfügbar. Es ergibt sich daher die Frage, ob es andere – genetische, laborchemische oder klinische – Marker dafür gibt, ob Patienten langzeitig auf eine Biologikatherapie ansprechen oder mit größerer Wahrscheinlichkeit zu den primären oder sekundären Therapieversagern gehören werden. Hätten wir diese Marker, könnten wir nach dem Prinzip der personalisierten Medizin jene Patienten herausfiltern, die kurz- oder langfristig nicht von einer Biologikatherapie profitieren. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt stehen uns verlässliche prädiktive Parameter zum therapeutischen Ansprechen aber leider noch nicht zur Verfügung.

Ein indirekter Hinweis auf einen ungünstigen Therapieverlauf lässt sich möglicherweise aus der Entwicklung antinukleärer Autoantikörper (ANA) ableiten. In einer britischen Studie an 97 Patienten wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Prävalenz von ANA und der Anzahl der bereits verabreichten Biologika festgestellt. Insgesamt 17 % (10/60) der Patienten, die unter ihrer ersten Biologikatherapie standen, wiesen in dieser Studie ANA auf. Im Vergleich dazu fanden sich ANA bei 78 % (7/9) bzw. 83 % (5/6) der Patienten, die bereits auf zwei oder drei Biologika nicht angesprochen hatten. Auch aus der Rheumatologie gibt es Daten, die nahelegen, dass das Vorliegen von Anti-Ro/SSA-Antikörpern bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einem geringeren therapeutischen Ansprechen auf TNF-α-Inhibitoren einhergeht.

Suche nach Ursachen

Welche Möglichkeiten ergeben sich nun, wenn es zu einem Wirkungsverlust eines Biologikums gekommen ist?

Therapieadhärenz: Primär muss man ausschließen, ob es sich nicht nur um einen scheinbaren Wirkungsverlust handelt, der lediglich auf mangelnde Therapieadhärenz zurückzuführen ist.

Krankheitsverstärkende Faktoren: Da die Psoriasis eine dynamische Erkrankung ist, die durch zahlreiche Einflüsse moduliert wird, ist auch zu überprüfen, ob die Verschlechterung des Hautzustandes nicht durch krankheitsverstärkende Faktoren ausgelöst wurde. Dazu gehören insbesondere interkurrente Infekte, psoriasisexazerbierende Medikamente oder starker Stress. Liegen entsprechende Hinweise vor, kann allein schon durch die Elimination dieser Faktoren der Hautzustand stabilisiert werden. Auch ein erhöhtes Körpergewicht, Nikotin, diätetische Faktoren und mangelnde Bewegung können sich auf die Psoriasis auswirken und gehören in einem umfassenden Behandlungskonzept der Psoriasis berücksichtigt.

Mögliche Maßnahmen

Wenn keine Ursache für den Wirkungsverlust der Biologikatherapie identifiziert werden konnte, hat man die Möglichkeit, die Dosis zu erhöhen oder die Verabreichungsintervalle zu verkürzen, eine (vorübergehende) Kombination mit einer zweiten Therapie einzuleiten oder auf ein anderes Biologikum zu wechseln. Im Einzelfall kann die therapeutische Wirksamkeit eines Biologikums durchaus durch Modifikation der Verabreichung wiederhergestellt werden, kontrollierte Langzeitergebnisse liegen dazu allerdings nicht vor. Prinzipiell können Biologika aufgrund des unterschiedlichen Wirkungsmechanismus und Nebenwirkungsprofils auch sehr gut mit anderen Psoriasistherapien wie z. B. Phototherapien, Methotrexat oder Retinoiden kombiniert werden. Welchen langfristigen Effekt eine additive Therapie bei Wirkungsverlust eines Biologikums aber tatsächlich hat, lässt sich aufgrund der spärlichen Datenlage nicht schlüssig beantworten.

Für die Praxis

Die in der Praxis vermutlich am häufigsten angewandte Strategie, dem Wirkungsverlust eines Biologikums zu begegnen, ist der Wechsel auf ein anderes Biologikum. Die zu diesem Thema publizierten Studien zeigen, dass das Nichtansprechen auf einen TNF-α-Inhibitor nicht grundsätzlich ein Ansprechen auf einen zweiten TNF-α-Inhibitor ausschließt, die Ansprechraten jedoch geringer sind als bei anti-TNF-α-naiven Patienten.
Patienten mit einem primären Therapieversagen haben eine ungünstigere Prognose hinsichtlich des Ansprechens auf einen zweiten TNF-α-Inhibitor als jene mit einem sekundären Wirkungsverlust.
Schlussendlich gibt es präliminäre Hinweise darauf, dass bei sekundärem Therapieversagen ein Wechsel zwischen den Biologikatypen (TNF-α-Inhibitoren, IL-12/23-Antagonisten) zu besseren Ergebnissen führt als der Verbleib innerhalb einer Biologikaklasse.