Rheumatherapie mit Biologika -Wann ist ein Tuberkulosetest angezeigt?

Biological immune response modifier“ (TNFHemmer, Zytokin-Antagonisten und Lymphozyten- Inhibitoren) haben sich in der Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen, insbesondere der rheumatoiden Arthritis, der Spondylarthropathien, der entzündlichen Darmerkrankungen und der Psoriasis, hervorragend bewährt. Die Lebensqualität betroffener Patienten kann damit drastisch verbessert werden; eine dauerhafte Beschwerdefreiheit unter laufender Behandlung ist keine Seltenheit mehr. Bei den Arthritiden kann die Strukturzerstörung (radiologische Progression) und die Funktionsverminderung mithilfe der Biologikatherapie weitgehend aufgehalten werden. Ein wesentliches Caveat bei der Verordnung dieser wirksamen Therapeutika ist die Sorge um eine allgemein verminderte Infektabwehr. Im Besonderen verursachen die TNF-Antagonisten eine Schwächung der Immunmechanismen, die die Vermehrung intrazellulär persistierender Erreger wie Mycobacterium tuberculosis (MTB) in Schach halten.

Risiko der latenten Infektion

Die Zahl jährlich gemeldeter Tuberkulose-Erkrankungen bei erwachsenen Frauen betrug 2006 in Deutschland 8/100.000 Einwohner, in Kasachstan 216 pro 100.000 Einwohner; Männer erkrankten doppelt so oft wie Frauen. Ein typischer Röntgenbefund und eine positive Kultur oder PCR-Ergebnis untermauern die Diagnose.

M. tuberculosis kann für Jahrzehnte im menschlichen Körper verweilen. Bei 90 % aller mit M. tuberculosis Infizierten entwickelt sich primär keine aktive Erkrankung; die Infektion verläuft zumindest vorübergehend subklinisch und asymptomatisch, ein Zustand, der als latente Infektion bezeichnet wird. Pathophysiologisch spielt das für die Tuberkulose charakteristische Granulom (eine Ansammlung von Makrophagen, Riesenzellen und Lymphozyten) eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung und der Aufrechterhaltung der latenten Infektion. Im Granulom werden die Mykobakterien an der Ausbreitung gehindert; es herrscht ein Gleichgewicht zwischen der Aktivität des Immunsystems und der Replikation des Erregers.

Sowohl bei der Bildung als auch bei Erhaltung dieser protektiven Granulomformation übt TNF-α sowohl als zirkulierendes Zytokin als auch in seiner transmembranösen Vorstufe eine Schlüsselfunktion aus. TNF-α ist an der Aktivierung von Makrophagen beteiligt, stimuliert Lymphozyten zur Sekretion von Chemokinen und Zytokinen und rekrutiert Immunzellen zum Ort der Entzündung.

Einfluss der Anti-TNF-Therapie auf das Tuberkulose-Risiko

Die für die Therapie chronischer Entzündungen am häufigsten eingesetzten Biologika – die TNF-α-Inhibitoren – begünstigen durch direkte Neutralisierung dieser Funktionen die Zerstörung der Granulomarchitektur und somit die Reaktivierung der Infektion. Die Tuberkulose ist dabei häufiger als sonst extrapulmonal lokalisiert und zeigt oftmals disseminierte Formen mit erhöhter Letalität. Die Gefahr einer Reaktivierungstuberku- lose unter TNF-α-Inhibitor-Therapie ist gegenüber dem Basisrisiko ohne therapeutische Immunsuppression 4–12-mal höher. Tuberkulose- Fälle fanden sich auch in den kontrollierten Studien mit anderen, neueren Biologika wie dem Kostimulationsblocker Abatacept oder dem IL-6-Antikörper Tocilizumab, obwohl Tuberkulose-Risikopatienten von vornherein ausgeschlossen oder präventiv behandelt wurden.

Um die Gefahr der Reaktivierungstuberkulose und deren Konsequenzen zu bannen, ist ein Screening auf eine latente Tuberkulose vor Beginn einer Anti-TNF-α-Therapie unerlässlich und vor Beginn jeder Biologikatherapie empfehlenswert. Aus einer spanischen Studie resultierte nach Etablierung gezielter Screeningmaßnahmen vor Biologikatherapie ein 7- mal geringeres Tuberkuloserisiko.

Effizienz der verfügbaren Tuberkulosetests

Die latente Tuberkuloseinfektion ist nur mit aufwändigen molekularbiologischen Methoden beweisbar. Als indirekter Hinweis für im immunkompetenten Organismus befindliche Mykobakterien gilt die Reaktionsbereitschaft der T-Lymphozyten auf MTB-Antigene. Diese Reagibilität kann durch den Tuberkulinhauttest nach Mendel-Mantoux oder durch einen Interferon- gamma-Release-Assay ermittelt werden.

Der Mendel-Mantoux-Test beruht auf einer intrakutanen Injektion von PPD-Tuberkulin (Purified Protein Derivative), wodurch im Falle einer durchgemachten Infektion oder aktuellen Erkrankung eine allergische Reaktion vom verzögerten Typ ausgelöst wird. Diese ist durch eine lokale Induration infolge einer Leukozytenansammlung in der Haut erkennbar. Größte Schwäche des Tuberkulinhauttests ist die geringe Spezifität. So fällt eine Tuberkulinreaktion nicht nur bei mit M. tuberculosis infizierten Individuen positiv aus. Aufgrund überlappender Antigene und Kreuzreaktivität induzieren die BCG-Schutzimpfung und die Sensibilisierung durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien ein falsch-positives Testergebnis. Falsch-negative Testergebnisse können infolge zahlreicher Ursachen für eine abgeschwächte Immunkompetenz auftreten.

Interferon-gamma-Release-Assay (IGRA): Das Prinzip der IGRA beruht auf der In-vitro-Stimulation von T-Lymphozyten mit den für M. tuberculosis spezifischen Antigengruppen ESAT-6 und CFP 10, die nicht im Genom von M. bovis BCG und den meisten nicht-tuberkulösen Umweltbakterien kodiert sind. Die antigenen Substanzen sind bereits im Blutabnahmeröhrchen vorgelegt. Im Falle einer in vivo stattgefundenen Sensibilisierung auf diese Antigene infolge einer Infektion mit M. tuberculosis reagieren die T-Zellen mit der Sekretion von Interferon gamma. Beim Quantiferon®- Test wird dieses Zytokin mithilfe der ELISAMethode im Überstand gemessen. Beim TSpot- Test werden die Gamma-Interferon produzierenden T-Zellen im Mikroskop sichtbar und werden gezählt (ELISPOT-Methode).

Vorteile der IGRA sind die allgemein hohe Spezifität und die wahrscheinlich bessere Sensitivität bei immungeschwächten Patienten. Zusätzlich wird eine Positivkontrolle mitgeführt, bei der ein alle T-Lymphozyten aktivierendes Mitogen, das Phythämagglutinin A verwendet wird. So können Testfehler, aber auch eine totale Anergie, eine Leukopenie oder eine iatrogene Immunsuppression aufgedeckt werden; der Test wird dann als nicht aussagekräftig befundet. Grenzwertig positive IGRA-Ergebnisse sollen wiederholt werden.

Screening auf latente Tuberkulose

Hierfür wird im deutschsprachigen Raum standardmäßig ein IGRA empfohlen, der PPDTest wird weitgehend verlassen. Die klinische Wertigkeit des Testergebnisses sollte immer unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils, des klinischen Bildes und zusätzlicher Befunde gesehen werden. Bei positivem IGRA-Ergebnis und/oder bei klinischen oder anamnestischen Hinweisen auf eine Tbc-Infektion ist vor Beginn der Biologikatherapie eine Tuberkulose-Chemoprävention indiziert. Hierfür kommt den aktuellen Fachempfehlungen zufolge zumeist Isoniazid, interessanterweise als Monotherapie, zum Einsatz (1 x täglich 300 mg über 9 Monate). Ersatzweise kann auch Rifampicin verabreicht werden (1 x täglich 600 mg über 4 Monate). Die Behandlung mit einem TNF-α-Blocker sollte erst nach Ablauf von 4 Wochen medikamentöser Tuberkulose- Präventivtherapie erfolgen.

Wenn beim Screeningverfahren eine akute Tuberkulose diagnostiziert oder eine vorbestehende nicht adäquat ausbehandelte Tuberkulose entlarvt wird, muss eine Kombinationstherapie nach dem üblichen Schema begonnen werden. Die Intensivphase der Tuberkulosetherapie (Dreierkombination über mind. 2 Monate) muss in solchen Fällen unbedingt abgewartet werden, bevor (wenn überhaupt) die Behandlung mit einem TNF-α-Blocker initiiert wird.

Als relevante Nebenwirkungen einer Tuberkulostatika- Therapie sind unter anderem die Hepatotoxizität, gastrointestinale Beschwerden, Hautreaktionen und Störungen von Seiten des Zentralnervensystems (Schwindel, Kopfschmerzen, Hyperreflexie, Parästhesien u. a.) zu erwähnen. Daher ist bis zum Ende der Tuberkulosetherapie bzw. Tuberkulosepräventivtherapie eine regelmäßige Überprüfung der Leberfunktionsparameter indiziert. Ein Überschreiten des 5-Fachen des oberen ALT-Grenzwertes bei asymptomatischen Patienten und des 3- Fachen bei Patienten mit Ikterus oder Hepatitissymptomen erzwingt einen Therapieabbruch bzw. eine Therapiealternative.

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