SERIE – Teil 6: Lipidtherapie aus der Sicht der Organe: Pankreas

Dem Typ-2-Diabetes liegen zwei Faktoren zugrunde: Insulinresistenz und Betazelldysfunktion. Insulinresistenz ist kausal mit der Entstehung einer Dyslipidämie verbunden: Bei insulinresistenten Patienten kommt es zu einem vermehrten Fluss von freien Fettsäuren in die Leber. Diese werden hier zu Triglyzeriden synthetisiert und in triglyzeridreichen VLDL-Partikeln aus der Leber sezerniert. Dadurch steigen die Serum-Triglyzeride. Über Lipasen werden aus den VLDL-Partikeln Triglyzeride abgebaut, es entstehen so über IDL- die LDL-Partikel, welche über Rezeptoren wieder in die Leber aufgenommen, aber auch ektop abgelagert werden können – etwa in den Arterienwänden, wo sie Atherosklerose verursachen.
Bei Hypertriglyzeridämie kommt es durch die Wirkung des Cholesterylestertransferproteins (CETP) zu einem Austausch von Triglyzeriden aus triglyzeridreichen Lipoproteinpartikeln gegen Cholesterin aus LDL- und HDL-Partikeln. Die Triglyzeride, die so in die LDL- und HDL-Partikel gelangen, werden über die hepatische Lipase hydrolysiert, wodurch diese Partikel kleiner und dichter werden. Es entstehen einerseits kleine, dichte LDL-, andererseits kleine, dichte HDL-Partikel, die leicht abgebaut werden können (was eine niedriges HDL-Cholesterin bewirkt) und die darüber hinaus dysfunktional sind, also ihre atheroprotektive Wirkung nicht adäquat entfalten können. So entsteht bei Patienten mit Typ-2-Diabetes das typische Muster der diabetischen Dyslipidämie mit hohen Triglyzeriden, niedrigem HDL-Cholesterin und kleinen dichten LDL-Partikeln.

Lipidprofil und Diabetesrisiko

Neue Daten zeigen, dass Lipide die Inzidenz von Diabetes vorhersagen können. So zeigen Arbeiten unserer eigenen Arbeitsgruppe, dass hohe Triglyzeride, niedriges HDL-Choles – terin und kleine dichte LDL-Partikel starke Prädiktoren für inzidenten Diabetes sind. Ein Teil der prädiktiven Kraft dieser Lipidparameter für das Auftreten von Diabetes ist sicher durch ihre Assoziation mit Insulinresistenz zu erklären, die ja die Hauptursache für die Entstehung eines Typ-2-Diabetes ist. Neueste Studien zeigen darüber hinaus aber, dass Lipoprotein-Partikel – und zwar sowohl LDL als auch HDL – direkt die Glukoseregulation bei Typ-2-Diabetes beeinflussen.

Besonderheit der Betazellen

In den letzten Jahren hat sich überraschenderweise ein unstrittiger Zusammenhang zwischen dem Cholesteringehalt der Betazelle und deren Funktion ergeben. In der Tat ist freies, also unverestertes Cholesterin ein lebensnotwendiger Bestandteil aller menschlichen Zellmembranen, wobei es sowohl in der Plasmamembran als auch in den Membranen der Zellorganellen in der Phospholipid- Doppelschicht schwimmt und dabei die Funktion von Membranproteinen (Rezeptoren, Transporter o. Ä.) kritisch beeinflusst. Darüber hinaus sind spezielle, besonders cholesterinreiche Mikrodomänen der PM, so genannte „lipid rafts“, ein entscheidender Regulator zellulärer Sekretionsprozesse.
Eine Besonderheit der Betazellen besteht darin, dass diese Zellen über ca. 9.000 Insulin enthaltende sekretorische Granula verfügen, was einer Membranfläche von ca. dem 5-Fachen der Plasmamembran entspricht. Während also in den meisten anderen Zellen des Körpers Cholesterin vorwiegend in der Plasmamembran zu finden ist, ist es in der Betazelle überwiegend in den Insulin sezernierenden Granula lokalisiert, was die besondere Empfindlichkeit der Betazelle auf Störungen der Cholesterinhomöostase erklärt.
Kommt es nämlich zu genetischen Störungen der Cholesterinbiosynthese (z. B. beim Smith-Lemli-Opitz-Syndrom) oder des Cholesterintransports (z. B. ABCG1 –/–), so resultiert daraus ein reduzierter Cholesteringehalt der sekretorischen Vesikel und in der Folge eine gestörte Insulinsekretion mit konsekutiver Hyperglykämie. Nachdem auch Statine in der Betazelle eine „iatrogene“ Cholesterinsynthesestörung hervorrufen, wäre dies ein guter Erklärungsansatz für die beobachtete höhere Diabetesinzidenz unter Statintherapie¹.

Lipotoxizität und Insulinsekretion

Während demnach ein (zu) niedriger Choles – teringehalt der sekretorischen Vesikel zu gestörter Insulinsekretion führt, bewirkt andererseits eine zu hohe Konzentration von Cholesterin in der Plasmamembran der Betazelle ebenso eine reduzierte Insulinsekretion. Die zugrunde liegenden Mechanismen bestehen in einer Hemmung der Glucokinaseaktivität in der Betazelle, und – indirekt über die Phospholipid-Komponente PIP2 – in einer Erhöhung der Offen-Wahrscheinlichkeit des ATP-abhängigen Kaliumkanals der Betazelle sowie in einer Hemmung der Translokation von Insulin enthaltenden sekretorischen Granula. Zusammenfassend interferiert Plasmamembran-Cholesterin also mit mehreren Facetten des „glucose sensing“ der Betazelle, was zu reduzierter Insulinsekretion und Hyperglykämie führt.

Steuerungsmechanismen in der Betazelle

Es überrascht insgesamt also nicht, dass der Cholesteringehalt der Betazelle durch mehrere Kontrollmechanismen streng gesteuert wird: Durch die Cholesterinbiosynthese aus Acetyl-CoA und die Cholesterinaufnahme aus dem Plasma (z. B. über den LDLRezeptor) wird die Cholesterinkonzentration in der Betazelle erhöht, durch die Aktivität von ABCA1, einer in der Plasmamembran situierten Efflux-Pumpe für Cholesterin, hingegen reduziert. Die Hochregulierung des LDLRezeptors an der Betazelle (z. B. durch Statine) oder der (teilweise) Verlust von ABCA1 (z. B. bei heterozygoter Tangier-Erkrankung) kann also über zu hohes Plasmamembran- Cholesterin die Insulinsekretion reduzieren und damit diabetogen wirken.

Für die Praxis kann festgehalten werden:

1. Die Cholesterinhomöostase ist kritisch für Funktion, Proliferation und Apoptose der menschlichen Betazelle.
2. Zu hohes Cholesterin in der Plasmamembran und zu niedriges Cholesterin in den sekretorischen Granula reduzieren die Insulinsekretion.
3. Der LDL-Rezeptor, ABAA1 und ABCG1 sind hierfür entscheidende regulatorische Moleküle.
4. Eine um 9 % erhöhte Diabetesinzidenz ist ein unerwarteter, ungünstiger Nebeneffekt einer Statintherapie, der sich durch unerwünschte „pleiotrope“ Effekte an der Betazelle (z. B. eine Aufregulierung des LDL-Rezeptors und/oder eine Cholesterindepletion von insulinsekretorischen Granula) erklären ließe. Wichtige offene Fragen in diesem Zusammenhang sind, inwiefern die Erhöhung der Diabetesrate durch Statine substanzspezifisch ist bzw. ob sie mit der Potenz des verwendeten Statins korreliert.
5. Mittlerweile ist unstrittig, dass Ezetimib als Inhibitor zu Niemann-Pick-C1-like-1- Protein (NPC1L1) wirkt, das stark im Dünndarm sowie in der menschlichen Leber, jedoch nach bisherigem Wissen nicht im endokrinen Pankreas exprimiert wird. Ezetimib weist also keine Zielstruktur in der Betazelle auf und wird aufgrund eines raschen enterohepatischen Kreislaufs auch kaum in Betazellen aufgenommen. Dementsprechend beeinflusst Ezetimib die Diabetesinzidenz nach bisherigem Wissen nicht.

HDL-Cholesterin und Betazellfunktion

Die Wirkung von HDL auf die Betazellfunktion steht im Mittelpunkt rezenter Forschungsarbeiten. So bewirkt die Infusion von rekombinanten HDL eine Senkung der Blutglukose, einen Anstieg des Insulins im Blut und eine Verbesserung der Betazellfunktion. Andere Experimente zeigen, dass sowohl im Mausversuch wie auch beim Menschen HDL die Betazellapoptose verhindern kann. HDL kann auch die ungünstigen Wirkungen von LDL auf die Betazelle antagonisieren: Im Zellkulturversuch wird die schädigende Wirkung von oxidierten LDL-Partikeln auf Betazellen durch die gleichzeitige Gabe von HDL aufgehoben. HDL wirkt jedoch nicht nur durch seine Wirkung auf die Betazelle einem Diabetes entgegen. Eine sehr rezente Arbeit² zeigt, dass ApoA-1, das Hauptapoprotein von HDL, einen gewichtsreduzierenden Effekt hat und eine Steigerung des Energieverbrauchs sowie eine Aktivierung des braunen Fettgewebes bewirkt. Weitere Wirkungen von ApoA-1 sind eine Steigerung des körpereigenen Insulinsensitizers Adiponektin sowie eine Steigerung der Glukoseaufnahme in Muskelzellen. HDL wirkt damit einer Insulinresistenz entgegen; dementsprechend bedingt niedriges HDL eine Förderung der Insulinresistenz. Wie eingangs gezeigt, ist umgekehrt die Insulinresistenz eine Hauptursache für niedriges HDL – ein Teufelskreis entsteht.

1 Sattar N., Lancet 2010; 375:735–742

2 von Eckardstein A., Sibler R.A., Curr Opin Lipidol 2011; 22:26

Christoph H. Saely und Bernhard Föger haben zu gleichen Teilen zu diesem Artikel beigetragen.

Weitere Literatur bei den Verfassern.