Therapie der akuten Lungenembolie – Stellenwert der neuen oralen Antikoagulantien

Tiefe Venenthrombose (TVT) und Pulmonalembolie (PE) werden auf Grund der Parallelen in Pathophysiologie und Behandlung häufig unter dem Begriff venöse Thromboembolie (VTE) zusammengefasst. Trotz der bekannten Gemeinsamkeiten der beiden klinischen Manifestationen der VTE darf in diesem Zusammenhang auf klinisch relevante Unterschiede von PE und TVT hingewiesen werden.



Unterschiede TVT und PE

Interessanterweise kommt der Patient mit einer symptomatischen PE im Falle eines Rezidivs meist mit einer neuerlichen symptomatischen PE, wie auch der Patient mit einer symptomatischen TVT im Fall eines Rezidivs meist eine neuerliche symptomatische TVT hat. Generell ist das Rezidivrisiko einer symptomatischen PE höher als das einer isolierten TVT ohne symptomatische PE. Die PE ist auch die schwerere Erkrankung mit einer höheren Mortalität bzw. „case fatality“. Diese Unterschiede spiegeln sich auch in unseren Behandlungsstrategien wider, eine ambulante Therapie ist bei der symptomatischen TVT gut etabliert, während die ambulante Therapie bei der PE nur völlig stabilen Patienten mit sehr niedrigem Risiko vorbehalten bleibt. Interessanterweise gibt es auch für neue Therapeutika unterschiedliche Ergebnisse in der Behandlung der TVT und PE. In diesem Zusammenhang ist die Van-Gogh-Studie zu nennen, in der Idraparinux (parenteraler Faktor-Xa-Hemmer) im Vergleich zur Standardtherapie (niedermolekulares Heparin [NMH] überlappend mit Vitamin-K-Antagonist [VKA]) in der Behandlung der symptomatischen TVT nicht unterlegen war. Im Gegensatz dazu war Idraparinux im Vergleich zum Therapiestandard in der Behandlung der PE unterlegen, insbesondere in den ersten Tagen der Behandlung war eine vermehrte Ereignisrate im Idraparinux-Arm zu beobachten.

NOAK bei PE

Diese Fakten wurden auch im Design von Phase-III-Studien mit neuen oralen Antikoagulantien (NOAK) in der VTE-Behandlung berücksichtigt. Bei zwei großen VTE-Phase-III-Programmen (Dabigatran und Edoxaban) wurden die Patienten nach einer initialen parenteralen Antikoagulantientherapie mit Enoxaparin oder Fondaparinux über mindestens 5 Tage mit einem NOAK oder VKA behandelt, während die randomisierten Patienten in zwei anderen Phase-III-Programmen (Rivaroxaban und Apixaban) von Beginn weg mit einem NOAK, allerdings in einer höheren Dosis, behandelt wurden (Tab.). Die verfügbaren publizierten Daten dieser Studien in der Behandlung der PE (Stand Ende Oktober 2012) sollen in diesem Artikel diskutiert werden.

Dabigatran

PE-Patienten wurden im Phase-III-Programm „REVOLUTION“ gemeinsam mit TVT-Patienten im Rahmen mehrerer doppelblinder, randomisierter Studien mit verblindeten Sham-INR-Werten untersucht. Bisher sind nur die Daten der RECOVER-I-Studie als Originalarbeit publiziert (NEJM 2009; 361:2342–52). Im Rahmen dieser Studie wurden insgesamt 2.539 Patienten mit symptomatischer VTE nach einer initialen parenteralen Therapie­phase (meist mit Enoxaparin, Mittel 10 Tage) 1 : 1 mit Dabigatran (n = 1.273) oder Warfarin (n = 1.266) über 6 Monate behandelt. PE-Patienten (mit und ohne symptomatischer TVT) waren in beiden Therapiearmen etwa gleich vertreten (Dabigatran: n = 391; Warfarin: n = 395). Der primäre Endpunkt (VTE-Rezidiv) wurde in der Dabigatran-Gruppe bei 2,8 % der PE-Patienten und in der Warfarin-Gruppe bei 3,3 % der PE-Patienten erreicht (p = 0,41). „Major bleedings“ waren in beiden Behandlungsgruppen etwa gleich häufig zu beobachten, die Gesamtblutungsrate war im Dabigatranarm niedriger. Die Daten der RECOVER-II-Studie (identes Design wie RECOVER I), der REMEDY-Studie (Erhaltungstherapie mit Dabigatran oder Warfarin für zusätzliche 6–36 Monate nach einer initialen Behandlungsphase von 3–12 Monaten) und der RESONATE-Studie (Erhaltungstherapie mit Dabigatran oder Placebo für zusätzliche 6 Monate nach einer initialen Behandlungsphase von 6–18 Monaten) sollen in Kürze als Originalarbeit vorliegen.

Rivaroxaban

Das VTE-Studienprogramm umfasst die EINSTEIN-DVT-, die EINSTEIN-PE- und die EINSTEIN-Extension-Studie. Die EINSTEIN-DVT- (n = 3.449, Akutbehandlung mit Rivaroxaban oder Enoxaparin/VKA bei tiefer Venenthrombose über 3, 6 oder 12 Monate) und die EINSTEIN-Extension-Studie (Rivaroxaban vs. Placebo für weitere 6–12 Monate nach einer ini­tialen Behandlungsphase mit Rivaroxaban oder VKA von 6–12 Monaten) wurden zusammen im „New England Journal of Medicine“ publiziert (NEJM 2010; 363:2499–2510). Beide Studien waren positiv, worauf diese Substanz von der EMA für die Akutbehandlung der TVT und die Rezidivbehandlung nach TVT und PE zugelassen wurde. In diesen Indikationen ist Rivaroxaban seit Juni 2012 in Österreich verschreibbar. Im Einstein-Programm wurde die Akutbehandlung der VTE vom Beginn weg mit Rivaroxaban durchgeführt. Andere Substanzen haben in einem ähnlichen Setting in der Akutbehandlung der PE den primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit nicht erreicht, die Daten der EINSTEIN-PE-Studie wurden daher mit großer Spannung erwartet. Die Studienergebnisse wurden am ACC-Kongress 2012 präsentiert und zeitgleich im „New England Journal of Medicine“ publiziert (NEM 2012; 366 (14):1287–97). 4.832 PE-Patienten wurden in einer offenen Studie mit 2-mal 15 mg Rivaroxaban über 21 Tage behandelt, ab dem 22. Tag wurde den Patienten 1-mal 20 mg Rivaroxaban verordnet, die Gesamttherapiedauer betrug 3, 6 oder 12 Monate. Der primäre Endpunkt (VTE-Rezidiv) war in beiden Gruppen gleich häufig, auch die Gesamtblutungsrate war in beiden Gruppen gleich. Erfreulicherweise waren jedoch die großen Blutungen in der Rivaroxabangruppe (n = 26 „major bleedings“; 1,1 %) um 50 % geringer als in der Standardtherapiegruppe mit NMH/VKA (n = 52 „major bleedings“; 2,2 %; HR 0,49, p = 0,03). Rivaroxaban ist in der Akuttherapie der PE noch nicht verschreibbar. Auf Grund der Daten der EINSTEIN-PE-Studie veröffentlichte die zuständige EU-Behörde (CHMP) bereits die „positive opinion“ zur Erweiterung der Zulassung für Rivaroxaban in der Behandlung der PE.

Apixaban

VTE-Patienten werden im AMPLIFY-Studienprogramm (gesamt ca. 7.800 VTE-Patienten) mit Apixaban (Eliquis^®) im Rahmen einer doppelblinden Studie vom Beginn weg behandelt, die Initialtherapie erfolgt mit 2-mal 10 mg Apixaban über 7 Tage, gefolgt von 2-mal 5 mg p. o. über 6 Monate. Im Vergleichsarm erfolgt die Therapie mit NMH/VKA über 6 Monate, primärer Endpunkt ist VTE-Rezidiv oder Tod. Die Studienergebnisse werden für März 2013 erwartet, die Rekrutierung für diese Studie ist bereits beendet.

Edoxaban

Im Rahmen des HOKUSAI-Studienprogramms werden VTE-Patienten (gesamt ca. 8.200) nach einer initialen parenteralen Therapie­phase (NMH) von 5–12 Tagen mit Edoxaban (Lixiana^®) oder VKA im Rahmen einer prospektiven randomisierten, doppelblinden Studie über max. 12 Monate behandelt. Diese Studienergebnisse werden ebenfalls für März 2013 erwartet, auch hier ist die Rekrutierung bereits beendet.