Update der Guidelines zur tumorassoziierten Thrombose

Die Entwicklung einer Thrombose im Rahmen eines Krebsgeschehens ist die zweithäufigste Todesursache nach der Progression der Krebserkrankung selbst.¹ Darüber hinaus entwickeln Krebspatienten 4–7-mal häufiger eine venöse Thromboembolie (VTE) als Patienten ohne Krebs.² Die Entwicklung einer VTE hängt von verschiedenen Faktoren wie Krebsart, Verwendung eines Zentralvenenkatheters (ZVK) zur Verabreichung der Chemotherapie und anderen – auch chirurgischen – Therapien ab. Die Behandlung einer etablierten krebsassoziierten VTE stellt eine Herausforderung dar. Chemotherapeutika können etwa zur Thrombozytopenie führen und mit der etablierten gegen den Krebs gerichteten Therapie interagieren; ihre Wirkung ist daher oft schwierig einzuschätzen.² Eine relativ neue Therapiemöglichkeit sind direkte orale Antikoagulanzien (DOAK). Therapeutischen Vorteilen stehen Herausforderungen wie Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und ein erhöhtes Blutungsrisiko gegenüber.^{3, 4} Daten zur Antikoagulation (AK) bei Krebspatienten waren bislang rar. Das Vorhandensein einer malignen Erkrankung ist oft ein Ausschlussgrund bei Studien, und Krebserkrankungen sind sehr heterogen. Allgemeingültige Aussagen können nur selten getroffen werden.²

Guidelines plus webbasierte APP

Die in Lancet Oncology erschienenen Guidelines beruhen auf einem systematischen Review der bis inklusive 2018 zur Verfügung stehenden Literatur. Sie wurden von einem erweiterten internationalen Fachbeirat geprüft und von der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) befürwortet. Die neuen Leitlinien stellen eine Überarbeitung bzw. Ergänzung der Leitlinien aus den Jahren 2016 und 2013 dar. Sie wurden von einer Gruppe bestehend aus 14 Mitgliedern der Internationalen Initiative für Thrombose und Krebs (ITAC) erarbeitet, die eine Einordnung anhand der GRADE-Methode (Empfehlungsgrad 1 = stark; 2 = schwach; Evidenzlevel A–D [hoch bis sehr niedrig]) vornahmen. Sind nicht ausreichend Daten für eine solche evidenzbasierte Empfehlung vorhanden, sind Aussagen der Leitlinien als Orientierungshilfe (Guidance) zu verstehen. Die so entstandenen Guidelines wurden 83 Experten vorgelegt, die mittels Punktescala (0–9; 0 = keine Zustimmung, 9 = Zustimmung) ihre Zustimmung oder Ablehnung ausdrücken konnten. In allen Kategorien wurde ein Zustimmungswert von zumindest 8 erreicht. Die neuen Guidelines werden von einer webbasierten App begleitet, die im klinischen Alltag die Entscheidungsfindung erleichtern soll.

Behandlung der etablierten VTE

Akuttherapie

• NMH werden für alle krebsassoziierten VTE als initiale Therapie empfohlen, wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min beträgt (Grad 1B).
• NMH ist gegenüber unfraktioniertem Heparin (UFH) der Vorzug zu geben.
• Liegt kein hohes Risiko für gastrointestinale oder urogenitale Blutungen vor, stellen DOAK (empfohlen werden Rivaroxaban und Edoxaban) eine Option für die initiale Therapie bei einer eGFR ≥ 30 ml/min dar (Grad 1B).
• Sind NMH oder DOAK kontraindiziert bzw. nicht verfügbar, kann auch eine Therapie mit UFH etabliert werden (Grad 2C). Darüber hinaus stellt Fondaparinux ebenfalls eine Therapieoption dar (Grad 2D).
• Daten zur Thrombolyse bei VTE sind rar. Dementsprechend gibt es keine allgemeine Empfehlung zur Thrombolyse, sondern es muss von Fall zu Fall nach Expertenmeinung entschieden werden.
• Der Einsatz eines Vena-cava-inf.-Filters kann angedacht werden, wenn eine Antikoagulation kontraindiziert ist, oder wenn es im Fall einer Pulmonalembolie (PE) trotz optimaler Antikoagulation zu einem Wiederauftreten kommt.

Eine rezent durchgeführte Metaanalyse⁵ kommt zu dem Schluss, dass unter NMH die Mortalität signifikant niedriger ist als unter UFH, während sich in einer weiteren Metaanalyse6 kein signifikanter Unterschied feststellen lässt.

DOAK: Einige Studien verglichen eine DOAK-Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bei nichtselektierten Patienten. Bei Dabigatran und Edoxaban muss die ersten 5 Tage eine parenterale AK erfolgen, während sich Rivaroxaban und Apixaban zur initialen Therapie, allerdings anfangs in höherer Dosierung, eignen. In den klinischen Studien HOKUSAI VTE-CANCER⁷, SELECT-D⁸ und ADAM-VTE⁹ wurde die Wirkung von DOAK (Edoxaban, Rivaroxaban, Apixaban) mit dem NMH Dalteparin verglichen.

Frühzeitige Erhaltungs- und Langzeittherapie

• Wie bereits 2016 wird der Therapie mit NMH gegenüber VKA der Vorzug gegeben, wenn eGFR ≥ 30 ml/min (Grad 1A). Eine einmal tägliche Abgabe wird präferiert.
• Neu ist die Empfehlung zum Einsatz der DOAK Edoxaban und Rivaroxaban zur frühzeitigen Erhaltungs- (≤ 6 Monate) und zur Langzeittherapie (> 6 Monate) bei eGFR ≥ 30 ml/min, solange keine Inter­aktionen mit anderen Medikamenten zu erwarten sind oder die gastrointestinale Absorption nicht beeinträchtigt ist (Grad 1A). Vorsicht ist bei gastrointestinalen Tumoren geboten, da Rivaroxaban und Edoxaban das gastrointestinale Blutungs­risiko erhöhen. Für die Empfehlung anderer DOAK in diesem Setting ist die Datenlage nicht ausreichend.
• Sowohl NMH als auch DOAK sollten für eine Mindestdauer von 6 Monaten gegeben werden (Grad 1A).
• Nach 6 Monaten Therapie soll das Nutzen-Risiko-Verhältnis individuell evaluiert und über eine Fortführung der Therapie entschieden werden.

Bei Wiederauftreten einer VTE unter AK stehen drei Optionen zur Auswahl:

1. Bei NMH-Therapie: Erhöhen der NMH-Dosis um 20–25 % oder Wechsel zu einem DOAK
2. Bei DOAK-Therapie: zu NMH wechseln
3. Bei VKA-Therapie: Wechsel zu NMH oder DOAK

Die Entscheidung über die Therapie sollte individuell getroffen werden und das Monitoring anhand der Symptomdynamik erfolgen.

Behandlung der etablierten ZVK-assoziierten Thrombose:

• AK für zumindest 3 Monate bzw. so lange der ZVK in situ liegt. Hierfür werden NMH empfohlen; Daten für OAK sind nicht verfügbar.
• Solange der ZVK gut funktioniert, nicht infiziert und korrekt positioniert ist, kann er auch bei einer ZVK-assoziierten Thrombose in situ verbleiben; Voraussetzung ist eine strenge Überwachung. Zur Dauer der AK sind keine Daten verfügbar.

VTE-Prophylaxe bei Krebspatienten

Perioperative VTE-Prophylaxe

• Die einmal tägliche Gabe von NMH (wenn eGFR ≥ 30 ml/min) bzw. dreimal tägliche Gabe von UFH werden zur Verhinderung der postoperativen VTE empfohlen. Die Prophylaxe sollte 2–12 Stunden vor dem Eingriff beginnen und zumindest für 7–10 Tage fortgesetzt werden. Keine verfügbaren Daten zeigen die Überlegenheit von NMH gegenüber anderen Optionen (Grad 1A). Aufgrund der nur einmal täglichen Verabreichung sollte NMH der Vorzug gegeben werden.
• Es gibt derzeit keine ausreichende Evidenz für den Einsatz von Fondaparinux als Ersatz für NMH (Grad 2C).
• Zur Verhinderung der postoperativen VTE wird die höchste prophylaktische Dosierung empfohlen (Grad 1A).
• Bei Eingriffen mit großer Laparotomie, hohem VTE-Risiko und niedrigem Blutungsrisiko wird eine längere NMH-Prophylaxe (4 Wochen) empfohlen (Grad 1A). Gleiches gilt für laparoskopische Eingriffe (Grad 2C).
• Mechanische Methoden (wie die intermittierende pneumatische Kompression) werden als Monotherapie nicht empfohlen, außer pharmakologische Methoden sind kontraindiziert (Grad 2B).
• Zur Routineprophylaxe kann der Einsatz von Vena-cava-inf.-Filtern nicht empfohlen werden (Grad 1A).

Prophylaxe bei medikamentös behandelten Krebspatienten

• Bei hospitalisierten Krebspatienten mit eingeschränkter Mobilität wird die Gabe von NMH oder Fondaparinux (wenn eGFR ≥ 30 ml/min) bzw. UFH empfohlen (Grad 1B). Subkutane Injektionen werden bevorzugt. Die Gabe von DOAK wird in diesem Setting nicht routinemäßig empfohlen.
• Eine routinemäßige Primärprophylaxe von Patienten unter systemischer Krebstherapie mit NMH, VKA oder DOAK wird nicht empfohlen (Grad 1B).
• Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreas-Karzinom (Ca), die eine systemische Krebstherapie erhalten und ein niedriges Blutungsrisiko aufweisen, wird eine Prophylaxe mittels NMH empfohlen (Grad 1B).
• Bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkrebs unter systemischer Krebstherapie wird außerhalb klinischer Studien eine Primärprophylaxe mittels NMH auch bei niedrigem Blutungsrisiko nicht empfohlen.
• Mit systemischer Krebstherapie ambulant behandelte Patienten sollten eine primäre Thromboseprophylaxe mit einem DOAK (Rivaroxaban oder Apixaban) erhalten, wenn sie ein intermediäres bis hohes VTE-Risiko aufweisen, das durch die Krebsart oder einen validierten Risikoscore (Khorana-Risk-Score ≥ 2) bestimmt wurde und kein hohes Blutungsrisiko bzw. keine aktive Blutung aufweisen (Grad 1B).
• Eine VTE-Primärprophylaxe wird für Patientien mit einem Multiplen Myelom empfohlen, die mit Immunmodulatoren und Steroiden oder systemischer Krebstherapie behandelt werden (Grad 1A).

DOAK: Die CASSINI10- und die AVERT¹¹-Studie verglichen die VTE-Prophylaxe mit den DOAK Rivaroxaban bzw. Apixaban jeweils mit einem Placeboregime. Der kombinierte Endpunkt von CASSINI (tiefe Venenthrombose, Pulmonalembolie, VTE-assoziierter Tod) wurde unter Rivaroxaban signifikant seltener erreicht, wenngleich der Unterschied zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe nicht über den gesamten Beobachtungszeitpunkt von 6 Monaten signifikant war. Bei größeren Blutungen wurde kein signifikanter Unterschied nachgewiesen. In der AVERT-Studie wurde Apixaban ebenfalls über 6 Monate zur VTE-Prophylaxe mit Placebo verglichen. Insgesamt konnte in der Intention-to-treat-Analyse eine signifikante VTE-Risikoreduktion nachgewiesen werden. Allerdings war auch das Risiko für schwere Blutungen signifikant erhöht, allerdings war die absolute Anzahl größerer Blutungsereignisse sehr niedrig. In Summe weisen die erhobenen Daten auf einen Benefit für mit Rivaroxaban bzw. Apixaban therapierte Patienten hin; entsprechend werden diese DOAK nun auch für die primäre VTE-Prophylaxe im ambulanten Setting empfohlen.

Prophylaxe einer ZVK-assoziierten VTE

• Die Antikoagulation zur Routineprophylaxe zur Verhinderung von ZVK-assoziierten Thrombosen wird nicht empfohlen (Grad 1A).
• Der ZVK sollte rechtsseitig über die Jugularvene eingebracht werden und sein distales Ende am Übergang von Vena cava superior und rechtem Vorhof zum Liegen kommen (Grad 1B).
• Sollte ein ZVK benötigt werden, ist ein implantierter Port einem peripher angelegten ZVK (PICC) vorzuziehen.

VTE-Therapie und -Prophylaxe in speziellen Situationen

• Bei Auftreten einer VTE bei Patienten mit Hirntumoren kann sowohl ein NMH als auch ein DOAK verwendet werden (Grad 2B).
• Zur VTE-Prophylaxe bei neurochirurgischen Eingriffen werden NMH oder UFH empfohlen (Grad 1A).
• Eine VTE-Primärprophylaxe bei Patienten mit einem Hirntumor, die sich keinem neurochirurgischen Eingriff unterziehen, wird nicht empfohlen (Grad 1B).
• Bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min) und etablierter VTE ist entweder eine Therapie mit UFH – gefolgt von frühem Einsatz von VKA – oder die Gabe von NMH, angepasst an die Anti-Xa-Aktivität, möglich.
• Bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min) kann eine mechanische Kompression erwogen werden. Die Indikation zu einer pharmakologischen VTE-Prophylaxe oder eine Prophylaxe mittels UFH muss von Fall zu Fall gestellt werden.
• Bei thrombopenischen Patienten kann bei etablierter VTE volldosiert antikoaguliert werden, solange die Plättchenzahl > 50 G/l beträgt und kein Hinweis auf eine Blutung vorliegt. Bei einer Plättchenzahl < 50 G/l muss von Fall zu Fall mit größtmöglicher Vorsicht entschieden werden.
• Bei einer leichten Thrombopenie und einer Plättchenzahl > 80 G/l kann eine VTE-Prophylaxe verabreicht werden. Liegt der Wert darunter, muss von Fall zu Fall entschieden werden.
• Bei Adipositas-Patienten, bei denen eine Krebs-OP durchgeführt wird, sollte eine höhere NMH-Dosierung angedacht werden.

Risikostratifizierung

Das Risiko für die Entwicklung einer VTE bei malignen Erkrankungen hängt von der Tumorcharakteristik, der (medikamentösen) Therapie und allgemeinen individuellen Risikofaktoren ab. Zusätzlich gibt es diverse Biomarker, die eine Aussage über die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer krebsassoziierten Thrombose zulassen. Es konnte beobachtet werden, dass die Entwicklung einer VTE zeitabhängig ist; beim Großteil der Krebspatienten tritt sie in den ersten 6 Monaten nach der Krebsdiagnose auf.²

Zur Einschätzung des individuellen VTE-Risikos wurden verschiedene Risikostratifizierungsverfahren entwickelt. Der Khorana-Risk-Score¹² wurde zur Risikoeinschätzung von Patienten unter ambulanter Chemotherapie entwickelt und evaluiert fünf Parameter: Krebsart, Plättchenzahl vor Chemotherapie, Hämoglobinwert oder Gebrauch von erythrozytenstimulierenden Substanzen, Leukozytenzahl vor Chemotherapie und BMI. In einigen extern durchgeführten Studien wurde seine Aussagekraft bestätigt^13–15, und er ist der am weitesten verbreitete Score zur VTE-Risikobewertung bei Krebspatienten. Andere Studien hinterfragen allerdings die Reproduzierbarkeit bei gewissen Patientenpopulationen.^16–18 Auf dem Khorana-Risk-Score aufbauend wurden weitere Scores wie der Vienna-CATS-¹⁹, der PROTECHT-¹⁴ und der CONKO-Score¹⁵ entwickelt, um die Risikoeinschätzung zu verbessern. Mit dem COMPASS-CAT-Risikobewertungsmodell²⁰ und dem ONKOTEV-Score²¹ existieren zwei weitere rezente Verfahren zur VTE-Risikobewertung. Pabinger et al. entwickelten kürzlich einen Score²², bei dem lediglich die zwei Variablen Krebsart und D-Dimer zur Risikoeinschätzung herangezogen werden (Online-Risikorechner).

Fazit

Die Entwicklung einer VTE erhöht sowohl Morbidität als auch Mortalität von Krebspatienten. Die vorgestellten Leitlinien helfen, über die Therapie von neu auftretenden oder wiederkehrenden VTE bzw. ihre Prophylaxe in verschiedenen klinischen Szenarien zu entscheiden. In vielen Situationen muss allerdings nach wie vor von Fall zu Fall über den Einsatz einer Antikoagulation entschieden werden.

DOAK haben, wie in anderen Bereichen auch, die Möglichkeiten zur Thrombosetherapie und -prophylaxe erweitert und nun Eingang in die aktuellen Guidelines gefunden. Neue Studien verbreitern die Evidenzbasis der Empfehlungen, und neue bzw. weiterentwickelte Scores erweitern die Möglichkeiten zur klinisch relevanten Risikoeinschätzung bei Patienten.