Update multiples Myelom 2018

Es sollen hier einige der Highlights aus den zahlreichen Beiträgen am Kongress der EHA zum Thema multiples Myelom (MM) zusammengefasst werden. Dabei sollen Aspekte und neue Therapiestrategien betreffend Erstlinien-, Erhaltungs- und Konsolidierungstherapie sowie im R/R-Setting beleuchtet werden. Zudem soll ein kurzer Ausblick auf zukünftige Therapieoptionen gegeben werden.

Induktionstherapie neu diagnostiziertes MM, ASCT-fit

FORTE-Studie: Sehr interessant waren die Ergebnisse der FORTE-Studie, in der 474 Patienten mit neu diagnostiziertem MM ≤ 65 Jahre 1 : 1 : 1 in 3 Arme randomisiert wurden. Im 1. Arm erhielten die Patienten 4 Zyklen Induktionstherapie mit KCd (Carfilzomib, Cyclophosphamid, Dexamethason) gefolgt von Melphalan 200 mg/m2 plus autologer Stammzelltransplantation (MEL200-ASCT) sowie eine Konsolidierung mit 4 weiteren Zyklen KCd. Im 2. und 3. Arm wurden 4 Zyklen KRd (Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason) gefolgt von MEL200-ASCT und entweder 4 oder 12 weitere Zyklen KRd-Konsolidierung gegeben. Primärer Endpunkt war ein Vergleich der Rate an sehr guter partieller Response (Very good partial Response [VPGR]) mit KRd versus (vs.) KCd-Induktionstherapie. Die beiden KRd-Arme wurden in der Auswertung 2 : 1 zusammengefasst, da die Therapie bis zu diesem Zeitpunkt in beiden Armen ident war. Zudem wurde in dieser Studie auch die Minimal residual Disease (MRD) gemessen.
Die Patientencharakteristika in den Vergleichsarmen bezüglich ISS (International Staging System) und Hochrisikozytogenetik (Deletion [del] 17 und/oder Translokation [t] [4;14]) im FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) waren ausgeglichen. Dabei zeigte sich KRd im Vergleich zu KCd in allen Subgruppen signifikant überlegen sowohl bezüglich der Rate an stringenten kompletten Remissionen (sCR)/kompletten Remissionen (CR) (14 % vs. 4 %, p = 0,0004) als auch ≥ nahezu CR (nCR) (33 % vs. 21 %, p = 0,0106) und ≥ VGPR (75 % vs. 60 %, p = 0,0017). Die Rate partieller Remissionen (PR) betrug 97 % mit KRd und 91 % mit KCd. MRD-Daten waren bei 144 KRd- und bei 56 KCd-Patienten verfügbar – mit 56% MRD-Negativität für KRd vs. 29 % für KCd (p = 0,008). Für Patienten mit Hochrisikozytogenetik war die Rate der MRD-Negativität unter KRd mit der Gesamtpopulation vegleichbar.¹

Myeloma-XI-Studie: Dabei stellt die ASCT auch für ältere Patienten eine sichere und valide Therapieoption dar, wie die Ergebnisse der Myeloma-XI-Studie bestätigen. Dabei wurden 2.042 Patienten entweder in einen TE-(Transplant-eligible-) oder einen TNE-(Transplant-non-eligible-)Arm rekrutiert. Daraus wurde dann noch eine Gruppe von insgesamt 1.081 Patienten definiert, die am besten miteinander – bezogen auf das Lebensalter – korrelierten (median 74 Jahre). 389 Patienten daraus waren im TE-Arm und erhielten eine ASCT (TE-ASCT), 310 Patienten waren zwar primär im TE-Arm, gelangten aber nicht zur ASCT (TE-no-ASCT), 382 Patienten kamen aus dem TNE-Arm. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die ASCT (medianes PFS: TE-ASCT: 42,9 Monate, TE-no-ASCT: 15,9 Monate, TNE: 17,2 Monate, medianes OS: TE-ASCT: 63,8 Monate, TE-no-ASCT: 46,1 Monate, TNE: 45,8 Monate) – und zwar unabhängig von einer eventuellen Erhaltungstherapie.²

Retrospektive Datenanalyse/Manchester Royal Infirmary: Dies bestätigte sich in einer retrospektiven Datenanalyse von insgesamt 159 Patienten aus dem Manchester Royal Infirmary. Alle Patienten erhielten 6 Zyklen einer Induktionschemotherapie (z. B. mit Thalidomid [T], Bortezomib [V], Lenalidomid [R], Carfilzomib [K], Cyclophosphamid [C] und Doxorubicin). Damit erreichten in der Altersgruppe ≤ 65 Jahre 36 % eine CR, 45 % eine VGPR, 17 % eine PR, 1 % eine MR (Minor Response), und bei 1 % kam es zu einer PD (Progressive Disease). In der Altersgruppe > 65 Jahre erzielten 27 % eine CR, 55 % eine VGPR und 18 % eine PR. In beiden Subgruppen kam es zu einer Vertiefung der Response 3 Monate nach ASCT. Nach einem medianen Follow-up von 50,6 Monaten betrug die Zeit bis zur nächsten Therapie (Time to next Treatment [TTNT]) 87,3 Monate für Patienten ≤ 65 Jahre und 85,2 Monate für Patienten > 65 Jahre bei einem 5-Jahres-OS von 87 % vs. 76 %. Die Hospitalisierungsdauer war für beide Subgruppen ident (19 Tage vs. 20 Tage). Lediglich die Rate an Rehospitalisierungen nach ASCT war signifikant höher für ältere Patienten (9 % vs. 22 %). In der Dauer bis zur hämatologischen Rekonstitution gab es keinen Unterschied. Die TRM (Transplant-related Mortality) nach 3 Monaten war 0 % in beiden Gruppen, die Rate an Todesfällen nach 12 Monaten lag bei 2,8 % für Patienten ≤ 65 Jahre und bei 1,9 % für Patienten > 65 Jahre.³

Induktionstherapie für neu diagnos­tizierte Patienten, nicht-ASCT-fit

ALCYONE-Studie: Bezüglich der Erstlinientherapie für Patienten, die primär nicht für eine Hochdosistherapie mit ASCT geeignet sind, beeindruckten die Resultate der ALCYONE-Studie – besonders im Hinblick auf Patienten ≥ 75 Jahre. Verglichen wurden 9 Zyklen VMP (Bortezomib [V], Melphalan [M] und Prednison [P]) mit 9 Zyklen Daratumumab (Dara) + VMP gefolgt von Daratumumab-Monotherapie bis zur Progression. Von 709 randomisierten Patienten waren 211 Patienten in der Altersgruppe von ≥ 75 Jahren. Nach einem medianen Follow-up von 16,5 Monaten war das PFS mit D + VMP vs. VMP sowohl für die Patienten ≥ 75 Jahre (median nicht erreicht vs. 20,4 Monate) als auch für die Patienten jünger als 75 Jahre (median nicht erreicht vs. 17,9 Monate) signifikant verlängert. Auch hinsichtlich ORR (Overall Response Rate) und≥ CR-Rate war Dara-VMP VMP in beiden Altersgruppen überlegen (≥ 75 Jahre: ORR 88 % vs. 70 %,≥ CR 41 % vs. 24 %, < 75 Jahre: ORR 92 % vs. 76 %,≥ CR 43 % vs. 25 %). Dieser Benefit zeigte sich auch für die MRD-Negativität in beiden Gruppen (≥ 75 Jahre: 24 % vs. 8 %, < 75 Jahre: 22 % vs. 6 %). Die Rate an therapieassoziierten Nebenwirkungen war in beiden Altersgruppen vergleichbar.⁴

Stellenwert der Konsolidierung

European-Myeloma-Network-Studie: Was die Bedeutung einer Konsolidierung anbelangt, wurde eine rezente Zwischenanalyse der randomisierten Phase-III-Studie European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM) gezeigt, welche in der Randomisierung 1 (R1) eine Therapieintensivierung mit 4 weiteren Zyklen VMP vs. Hochdosis-Melphalan (HDM) und ASCT, entweder Single- oder Tandemtransplantation, nach einer Induktionstherapie mit VCD vergleicht. Nach Therapieintensivierung erfolgte eine 2. Randomisierung in einen Arm mit VRD-Konsolidierung versus keine Konsolidierungstherapie gefolgt von Lenalidomid-Erhaltung bis zur Progression oder nichtakzeptablen Toxizität in beiden Armen. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) für R1 und R2.

1.211 Patienten ≤ 65 Jahre erhielten im Rahmen von R1 entweder VMP (505 Patienten) oder HDM (1 oder 2 ASCT) (706 Patienten). In R2 wurden 892 Patienten in einen Arm ohne Konsolidierungstherapie (437 Patienten) oder in einen Arm mit VRD-Konsolidierung (455 Patienten) randomisiert. Das mediane Follow-up für R2 betrug 42 Monate. Das 5-Jahres-PFS für R2 war 44 % für alle Patienten (median 55 Monate), 41 % ohne Konsolidierung (median 45 Monate) und 48 % bei VRD-Konsolidierung (median 59 Monate). Auch unter Berücksichtigung von R1 für die weitere Auswertung war das PFS für R2 bei VRD-Konsolidierungstherapie länger (HR = 0,77; 95%-KI = 0,63–0,95; p = 0,014). Dieser Vorteil war in fast allen Subgruppen konsistent, allerdings nicht für Patienten mit Hochrisikozytogenetik (del[17p] und/oder t[4;14] und/oder t[14;16]). Nach 5 Jahren lag das Gesamtüberleben (OS) für R2 bei 72 % ohne Konsolidierung versus 77 % mit VRD-Konsolidierungstherapie. Die Nebenwirkungsrate (2 % Neutropenie, 2 % Thrombozytopenie) unter der Konsolidierungstherapie war insgesamt sehr niedrig. Das Risiko für eine spätere Sekundärneoplasie (Second primary Malignancy [SPM]) war in beiden Armen vergleichbar gering (5 % ohne Konsolidierung vs. 6 % VRD).⁵

Relapsiertes/refraktäresmultiples Myelom

ELOQUENT-3-Studie: In der Late-breaking oral Session waren die ersten Resultate der ELOQUENT-3-Studie das Highlight. In dieser Phase-II-Studie wird Pomalidomid (P)/Dexamethason(d) mit einer Kombinationstherapie aus Pd und dem gegen SLAMF7-gerichteten Antikörper Elotuzumab (E) verglichen. 117 Patienten mit im Median bereits 3 Therapielinien (Bortezomib 100 %, Lenalidomid 99 %, Carfilzomib 21 %, Ixazomib 6 %, Daratumumab 3 % und Stammzelltransplantation 55 %) wurden 1 : 1 randomisiert. 87 % der Patienten waren Lenalidomid-refraktär, 80 % Proteasominhibitor-(PI-)-refraktär und 70 % refraktär auf beide Substanzen. In einem Nachbeobachtungszeitraum von 9,1 Monaten zeigte sich für die Kombination EPd eine 46%ige Reduktion des Risikos für Progression oder Tod im Vergleich zu Pd allein. Das mediane PFS betrug 10,3 Monate für EPd versus 4,7 Monate für Pd, die ORR 53 % für EPd versus 26 % für Pd. Hauptgrund für einen Therapieabbruch in beiden Armen war eine Progression der Myelomerkrankung. An Nebenwirkungen wurden insbesondere Neutropenie und Anämie beobachtet, wobei diese in der Kombination mit dem Antikörper geringer ausgeprägt waren, sodass signifikant mehr Patienten im Nachbeobachtungszeitraum die Kombinationstherapie erhielten (EPd 40 % vs. Pd 20 %). EPd ist somit eine vielversprechende Therapieoption insbesondere für mehrfach vorbehandelte Myelompatienten.⁶

OPTIMISMM: Obige Ergebnisse wurden weiter durch die Phase-III-Studie OPTIMISMM untermauert, welche bei 559 Patienten mit 1–3 Vortherapien und ≥ 2 Lenalidomid-Therapielinien die Dreifachkombination Pomalidomid (P)/Bortezomib (V)/Dexamethason (d) mit der Zweifachkombination Pd vergleicht. PVd führte hier im Vergleich zu Pd zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 39 % sowie zu tieferen Responseergebnissen (≥ VGPR 52,7 % vs. 18,3 % in der ITT-[Intention-to-treat-]Population). Besonders profitierten Patienten mit nur 1 Vortherapie (≥ VGPR 61,3 % mit PVd vs. 22,6 % mit Pd). Das mediane PFS betrug 11,20 vs. 7,10 Monate in der ITT-Population und 20,73 versus 11,63 Monate für Patienten mit nur einer Vortherapie einschließlich Lenalidomid. Grad-3/4-Nebenwirkungen wurden häufiger in der Dreifachkombination beobachtet und zeigten sich vor allem in Form von Neutropenie (42 % vs. 9 %), Infektionen (31 % vs. 18 %) und Thrombozytopenie (27 % vs. 29 %).⁷

A.R.R.O.W.: In der randomisierten Phase-III-Studie A.R.R.O.W. wurde die wöchentliche Applikation von Carfilzomib (K) im Vergleich zur bislang zugelassenen Verabreichung an 2 aufeinander folgenden Tagen pro Woche untersucht. Die Patienten wurden 1 : 1 randomisiert und erhielten Carfilzomib entweder wöchentlich (20 mg/m2 d 1 des 1. Zyklus und ab dann jeweils 70 mg/m2 wöchentlich d 1, 8 und 15) oder 2-mal/Woche (20 mg/m2 an d 1, 2 des 1. Zyklus und ab dann 27 mg/m2 an d 1, 2, 8, 9, 15 und 16 der weiteren Zyklen) jeweils in Kombination mit Dexamethason. (40 mg d 1, 8, 15 und 22 im Zyklus 1–9). Dabei führte die wöchentliche Gabe von Kd (20/70 mg/m²) zu einer signifikanten Verbesserung von PFS (11,2 Monate vs. 7,6 Monate) und PRR (Partial Response Rate) (62,9 % vs. 40,8 %) bei gleichem Nebenwirkungsprofil. Insbesondere wurde keine erhöhte kardiale Toxizität für die wöchentliche Applikation beobachtet. Kritisch wurde die vergleichsweise niedrigere Carfilzomibdosis bei der 2-mal/Woche-Gabe diskutiert. Dr. Victoria Maria Mateos begründete die Wahl der Dosierung zum einem mit dem derzeitigen Zulassungsstatus, zum anderen mit den Ergebnissen aus der CHAMPION-1-Studie, in welcher sich als maximal tolerable Carfilzomibdosis 20/70 mg/m2 herausstellte. Im klinischen Alltag und im Hinblick auf die Lebensqualität der Myelompatienten ist jedenfalls durch die wöchentliche Applikation ein veritabler Vorteil gegeben, der ohne Wirkungsverlust und erhöhte Komplikationsraten erzielt werden kann.⁸

Zukünftige Therapieoptionen

Venetoclax: Bezüglich neuer Therapieoptionen wurden ermutigende Daten zum BCL-(B-Cell-Lymphoma-)2-Inhibitor Venetoclax (VEN) bei Myelompatienten mit Translokation t(11;14) gezeigt. In der Phase-I-Studie erhielten 50 Patienten mit median 4 Vortherapien und einer Translokation t(11;14) Venetoclax oral in Kombination mit Dexamethason in einer Dosierung von 800 mg (n = 20) oder als Monotherapie mit 1.200 mg (n = 30). Die Gesamtansprechraten (Overall Response Rates [ORR]) lagen bei 40 % für die Monotherapie und bei 65 % für die Kombination mit Dexamethason. An Grad-3/4-Nebenwirkungen wurden Neutropenien (22 %), Thrombozytopenien (16 %), Pneumonien und Sepsis (6 %) beobachtet. Ein laborchemisches Tumorlysesyndrom (TLS) vom Grad 3 konnte bei 2 Patienten gesehen werden.⁹ Eine Phase-II-Studie evaluiert Venetoclax (Dosis 400–800 mg) mit Carfilzomib (Dosis 27–56 mg/m2) und Dexamethason (Dosis 40 mg). Bislang wurden 17 Patienten ausgewertet, alle waren K-naiv, 54 % waren PI-refraktär, 62 % IMiD-refraktär und 35 % doppelrefraktär. 3 Patienten erzielten eine CR, 2 eine VGPR, 3 eine PR, 2 eine stabile Erkrankung (Stable Disease [SD]), 2 Patienten wurden progredient. Von 4 Patienten ist das Therapieansprechen noch ausständig. Von 5 ausgewerteten Patienten mit t(11,14) wurden 1 CR, 1 VGPR und 3 PR beobachtet.¹⁰

Selinexor: Selinexor bindet und inaktiviert selektiv Eportin 1 (XPO1) und verhindert so den Proteinexport aus der Myelomzelle. In eine Phase-Ib/II-Studie wurde Selinexor wöchentlich (QW, 80, 100 mg) oder 2-wöchentlich (BIW 60, 80 mg) in Kombination mit V (1,3 mg/m2 subkutan wöchentlich oder 2-wöchentlich) und Dexamethason 40 mg 1-mal wöchentlich appliziert. Dabei kam es zu einer beeindruckenden ORR von 84 % für PI-relapsierte oder -naive Patienten, 43 % für PI-refraktäre Patienten und 89 % für PI-relapsierte oder -naive Patienten, die ≤ 3 Vortherapien erhalten hatten. An Grad-3/4-Nebenwirkungen wurden Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämie beobachtet. 6 von 22 Patienten zeigen eine Polyneuropathie Grad 1/2, wobei 5 dieser Patienten bereits im Rahmen von einer Vortherapie V erhalten hatten.¹¹ Eine andere Phase-Ib-Studie untersuchte die Kombination aus Selinexor (100 mg wöchentlich oder 60 mg 2-mal/Woche) mit Daratumumab (16 mg/kg i. v. wöchentlich) und Dexamethason (40 mg wöchentlich oder 20 mg 2-mal/Woche). Bei 10 von insgesamt 13 Patienten konnte bislang das Therapieansprechen evaluiert werden – mit einer ORR von 88 % in 8 Daratumumab-naiven Patienten (4 VGPR, 3 PR, 1 PD). Ein Therapieansprechen zeigt sich bereits innerhalb des 1. Therapiezyklus.¹²

Isatuximab: In einer Phase-Ib-Studie wurde die Kombination Pomalidomid und Dexamethason mit dem monoklonalen CD38-Antikörper Isatuximab (ISA) untersucht. 45 Patienten mit im Median 3 Vortherapien erhielten ISA in einer Dosierung von 5, 10 oder 20 mg/kg i. v. 4-mal hintereinander wöchentlich und anschließend alle 2 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Pomalidomid wurde mit 4 mg d 1–21 und Dexamethason mit 40 mg 1-mal/Woche bzw. ab einem Alter von ≥ 75 Jahren mit 20 mg 1-mal/Woche verabreicht. An Nebenwirkungen wurden Fatigue (62 %), respiratorische Infekte (42 %) und Dyspnoe (40 %) beobachtet. Grad-3-Neutropenien traten bei 83 % der Patienten auf. Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR bei 42 % der Patienten) wurden überwiegend im Rahmen der Erstverabreichung dokumentiert. Die ORR betrug insgesamt 62 %, für Patienten mit Hochrisikozytogenetik 33 %, für IMiD-refraktäre Patienten 57 %, für PI-refraktäre Patienten 63 %. Die mediane Zeit bis zum Therapieansprechen lag bei 0,95 Monaten mit einer medianen Ansprechdauer von 18,7 Monaten. Das mediane PFS betrug 17,6 Monate.¹³

CAR-T-Zellen

Es wurde ein Update der Phase-I-Dosiseskalationsstudie über die BB2121-Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit R/R-MM präsentiert. Das CAR-Konstrukt bindet dabei an BCMA (B-cell Maturation Antigen). Eingeschlossen wurden Patienten mit einer BCMA-Expression von ≥ 50 % und mit ≥ 3 Vortherapien inklusive PI-, IMiD- und doppelrefraktärer Patienten. Die Lymphozytendepletion vor der CAR-T-Zell-Infusion erfolgte mit Fludarabin (30 mg/m2) und Cyclophosphamid (300 mg/m2) über 3 Tage. Bis 18. November 2016 wurden 11 Patienten behandelt und dabei keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. Ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS) Grad 1 und 2 wurde bei 8 von 11 Patienten dokumentiert. Bislang konnten 9 Patienten ausgewertet werden, und es zeigt sich eine ORR von 100 % (2 sCR, 2 MRD-negative Responses, sCR und VGPR). Zudem konnte eine anhaltende T-Zell-Expansion dokumentiert werden.¹⁴

Zusammenfassend kann man sagen, dass sich die Behandlungsoptionen des multiplen Myeloms in immer kürzerer Zeit erweitern. In der Erstlinientherapie kann mit einer Carfilzomib-basierten Induktion bei Patienten, die fit für eine ASCT sind, ein sehr tiefes Therapieansprechen erzielt werden, auch bei Vorliegen einer Hochrisikozytogenetik. Auch für ältere Patienten kann die Hochdosistherapie gefolgt von einer ASCT eine gute und sichere Therapieoption darstellen. Das biologische Alter sollte jedenfalls nicht als alleiniges Entscheidungskriterium herangezogen werden. Die Kombination aus Daratumumab mit VMP gefolgt von Daratumumab-Erhaltung ist eine wirksame und gut verträgliche, allerdings auch kostenintensive Therapieoption für Patienten, die primär nicht für eine ASCT in Frage kommen. Konsolidierungs- und Erhaltungstherapien können zu einer weiteren Verbesserung des Outcomes von Myelompatienten beitragen. Im R/R-Setting können mit Pomalidomid als Backbone und durch Kombination mit monoklonalen Antikörpern beeindruckende Ergebnisse erzielt werden. Mit Venetoclax scheint erstmals auch beim multiplen Myelom eine individualisierte Strategie mit der Translokation t(11;14) als Target zur Verfügung zu stehen. CAR T-Cells und zahlreiche andere neue Substanzen stellen spannende zukünftige Therapiestrategien dar.