Vorhofflimmern – Indikation Schlaganfallprophylaxe

Vorhofflimmern ist eine bedeutende Herzrhythmusstörung, die aufgrund eines erhöhten Risikos für Schlaganfälle und systemische Embolien in der klinischen Praxis häufig eine Antikoagulation zur Prävention thromboembolischer Komplikationen erfordert. Neben Vitamin-K-Antagonisten, die jahrzehntelang in der Antikoagulation eine zentrale Rolle gespielt haben, steht nun eine neue Generation an oralen Antikoagulantien für die Thromboembolieprophylaxe zur Verfügung. Diese neuen direkten Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren (Dabigatran bzw. Rivaroxaban und Apixaban) haben in klinischen Studien ein überzeugendes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten gezeigt und bieten neue Alternativen für die Thromboembolieprophylaxe beim nicht-valvulären Vorhofflimmern.

Scores zur Quantifizierung des Thromboembolierisikos

Das Vorhofflimmern (als paroxysmal, persistierend oder permanent auftretender Subtyp) ist die häufigste und klinisch wichtigste Herzrhythmusstörung, an der etwa 1–2 % der Bevölkerung leiden. Die Prävalenz steigt vor allem im höheren Lebensalter dramatisch an. Neben der Herzinsuffizienz stellen Schlaganfälle bzw. systemische Embolien die schwerwiegendsten Komplikationen des Vorhofflimmerns dar, die mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einhergehen. Etwa ein Drittel aller Schlaganfälle oder transitorisch ischämischer Attacken haben ein Vorhofflimmern als grundlegende Ursache. Das Risiko für thromboembolische Komplikationen wie z. B. Schlaganfälle und systemische (periphere) Embolien kann mittels eines Punktesystems (CHADS2 oder CHA2DS2-VASc-Score) abgeschätzt werden. Diese Scoring-Systeme fassen die wichtigsten klinischen Risikofaktoren für Schlaganfälle bzw. systemische Embolien bei PatientInnen mit einem Vorhofflimmern zusammen und ermöglichen so eine Quantifizierung des Thromboembolierisikos. Entsprechend international anerkannter Richtlinien der „European Society of Cardiology“ [ESC] und des „American College of Chest Physicians“ [ACCP] ist darauf basierend eine Antikoagulation zur Prävention thromboembolischer Komplikationen empfohlen. In Tab. 1 und 2 sind der CHADS2 und CHA2DS2-VASc-Score abgebildet.

Bereits ab einem CHADS2 oder CHA2DS2-­VASc-Score von 1 ist eine Antikoagulation in Form einer oralen Antikoagulation oder alternativ mit Acetylsalicylsäure empfohlen. Ab einem Score von ≥ 2 ist eine Therapie mit oralen Antikoagulantien eindeutig indiziert. Insgesamt ist somit bei etwa 90 % der PatientInnen mit einem Vorhofflimmern eine orale Antikoagulation zur Prävention thromboembolischer Komplikationen empfohlen. Neben der möglichst genauen Abschätzung des Thromboembolierisikos erfordert die Therapieentscheidung auch eine zuvor notwendige Abwägung der Nachteile einer Antikoagulation, insbesondere des erhöhten Blutungsrisikos.

Limitationen von Vitamin-K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten (in Österreich erhältlich als Phenprocoumon [Marcoumar®] und Acenocoumarol [Sintrom®]) stellen seit Jahrzehnten die Therapie der Wahl zur oralen Antikoagulation in der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien dar (Ziel-INR für eine optimale Antikoagulation: 2,0–3,0) und führen zu einer klinisch signifikanten Risikoreduktion thromboembolischer Komplikationen um etwa 45–86 %. Im klinischen Alltag wird jedoch nur die Minderheit der PatientInnen mit einem erhöhten Thromboembolierisiko einer adäquaten Therapie den internationalen Richtlinien entsprechend zugeführt. Gründe für den verminderten Einsatz einer oralen Antikoagulation liegen mitunter auch an den Eigenschaften und Problemen der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. große intra- und interindividuelle Schwankungsbreite der Wirkung, engmaschiges Monitoring mittels INR-Messungen und etwaige Dosisadjustierung erforderlich, Interaktion mit einer Vielzahl von Medikamenten und Nahrungsmitteln, enges therapeutisches Fenster), woraus sich Nachteile hinsichtlich der Effektivität und Sicherheit (erhöhtes Blutungsrisiko!) sowie der Praktikabilität im klinischen Alltag ergeben.

Daher wurden in den vergangenen Jahren alternative Möglichkeiten zur oralen Antikoagulation beim Vorhofflimmern intensiv erforscht und in klinischen Studien deren Effektivität und Sicherheit zur Prävention von thromboembolischen Komplikationen (Schlaganfälle und systemische/periphere Embolien) mit Vitamin-K-Antagonisten verglichen. Dabei zeigten die so genannten „neuen oralen Antikoagulantien“, die ihre Wirkung über eine direkte Hemmung von Thrombin (Faktor IIa) oder Faktor Xa entfalten (Abb.), ein vielversprechendes Nutzen-Risiko-Profil. Für die direkten Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren (Dabigatran bzw. Rivaroxaban und Apixaban) liegen abgeschlossene Phasen-III-Studien und teilweise bereits die Zulassungen zur Thromboembolieprophylaxe beim nicht-valvulären Vorhofflimmern vor. Somit eröffnen sich neue Perspektiven in der oralen Antikoagulation bei Patientinnen mit Vorhofflimmern.

Im Folgenden wird die Studienlage für die Substanzen, die in Österreich bereits zugelassen sind (Dabigatran und Rivaroxaban) oder für die publizierte Phase-III-Studien bei PatientInnen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern vorliegen, zusammengefasst und auf mögliche Besonderheiten und Unsicherheiten in der klinischen Umsetzung hingewiesen. Als besonderes Charakteristikum dieser Studien ist zu erwähnen, dass alle darauf ausgelegt waren, eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber der bisherigen Standardtherapie (Vitamin-K-Antagonisten) hinsichtlich der primären Wirksamkeitsendpunkte (thromboembolische Komplikationen) zu erzielen.

Die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften dieser Medikamente sind in Tab. 3 gegenübergestellt.

Dabigatran (Pradaxa®)

Dabigatran war das erste neue orale Antikoagulans, das auf Basis der Ergebnisse der RE-LY-Studie zur Prävention von Insult und systemischen Embolien bei PatientInnen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen wurde. Dabigatran wird oral als „Prodrug“ in seiner inaktiven Vorstufe Dabigatranetexilat eingenommen, nach der Resorption durch unspezifische Esterasen in die aktive Substanz umgewandelt und hemmt auf direktem Weg Thrombin (= Faktor IIa).

RE-LY: In der RE-LY-Studie wurden 18.113 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor für Schlaganfall bzw. systemische Thromboembolie (durchschnittlicher CHADS2-Score: 2,1) in zwei verschiedene Behandlungsarme randomisiert: entweder in Dabigatran 150 mg 2 x täglich oder in Dabigatran 110 mg 2 x täglich jeweils im Vergleich zur konventionellen Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin) mit einer therapeutischen Ziel-INR von 2,0–3,0. Beide in dieser Studie getesteten Dosierungen des Thrombininhibitors waren dem Vitamin-K-Antagonisten sowohl hinsichtlich der Rate an primären Wirksamkeitsendpunkten (Schlaganfall und systemische Embolie) als auch in Hinsicht auf den primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungskomplikationen) statistisch nicht unterlegen. Die höhere Dosierung (2 x 150 mg) war dem Vi­tamin-K-Antagonisten hinsichtlich der Reduktion des primären Wirksamkeitsendpunktes ­sogar signifikant überlegen (relatives Risiko/Hazard Ratio: 0,65 [95%-KI: 0,52–0,81], ­ p < 0,001), ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Die niedrigere Dosierung (2 x 110 mg) zeigte eine dem Vitamin-K-Antagonisten vergleichbare Effektivität hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen und Thromboembolien, wobei das Risiko für Blutungskomplikationen unter Dabigatran 2 x 110 mg signifikant niedriger war. Interessanterweise waren beide Dabigatran-Dosierungen mit einem signifikant niedrigeren Risiko für intrakranielle Blutungen im Vergleich zum Vitamin-K-Antagonisten assoziiert. Als klinisch relevante Nebenwirkungen traten unter Dabigatran viel häufiger gastrointestinale Beschwerden (Dyspepsien) und gastrointestinale Blutungen auf. Weiters sorgte zunächst d
ie tendenziell höhere Inzidenz an Myokardinfarkten unter Dabigatran für Diskussionsstoff. Dies konnte in nachfolgenden Analysen und Publikationen jedoch relativiert ­werden.

Fazit: Beide Dosierungen von Dabigatran erhielten in Europa die Zulassung für die Antikoagulation beim nicht-valvulären Vorhofflimmern zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien. Da Dabigatran vorwiegend renal eliminiert wird, empfiehlt sich die Verwendung der niedrigen Dosierung (2 x 110 mg) bei einer Nierenfunktionseinschränkung sowie auch bei einem erhöhten Blutungsrisiko und bei PatientInnen im höheren Lebensalter (ab 75 Jahren). Zudem ist aufgrund der potenziellen Kumulationsneigung bei einer Niereninsuffizienz und dem dadurch erhöhten Blutungsrisiko eine entsprechende Kontrolle vor Behandlungsbeginn und nachfolgend in regelmäßigen Abständen mit Bestimmung der GFR bzw. Kreatinin-Clearance erforderlich. Bei einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min) besteht eine Kontraindikation für den Einsatz von Dabigatran.

Rivaroxaban (Xarelto®)

Rivaroxaban ist der erste orale Faktor-Xa-Inhibitor, der seit Anfang 2012 die Zulassung für die Thromboembolieprophylaxe beim nicht-valvulären Vorhofflimmern in Österreich erlangt hat. Die Substanz weist einen schnellen Wirkungseintritt auf, wird zu 1/3 direkt über die Niere ausgeschieden und zu 2/3 in der Leber metabolisiert und danach biliär-fäkal bzw. renal eliminiert.

ROCKET AF: In die doppelblinde randomisierte Zulassungsstudie ROCKET AF wurde ein Risikokollektiv von ca. 14.000 PatientInnen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern eingeschlossen, die zumindest zwei Risikofaktoren hatten oder bei denen anamnestisch bereits ein Schlaganfall, eine transistorische ischämische Attacke oder eine systemische Embolie erhoben wurde (durchschnittlicher CHDAS2-Score: 3,5). Es wurde Rivaroxaban 20 mg 1 x täglich mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin; Ziel-INR: 2,0–3,0) verglichen. PatientInnen mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) erhielten im Rahmen der Studie eine reduzierte Dosierung des Studienmedikaments (Rivaroxaban 15 mg 1 x täglich). Der durchschnittliche CHADS2-Score lag sowohl in der Gruppe, die mit Rivaroxaban behandelt wurde, als auch in jener, die Warfarin erhielt, bei 3,5. In den statistischen Analysen konnte eine Nichtunterlegenheit von Rivaroxaban gegenüber der konventionellen Behandlung mit dem Vitamin-K-Antagonisten hinsichtlich der Prävention thromboembolischer Komplikationen und der Sicherheit belegt werden. In der „On treatment“-Analyse führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Reduktion des primären Wirksamkeitsendpunktes bestehend aus Insult und systemischer Embolie im Vergleich zum Vitamin-K-Antagonisten (Rate/Jahr: 1,7 % und 2,2 %; Hazard-Ratio/HR [95%-KI]: 0,79 [0,65–0,95], p < 0,015). Der primäre Sicherheitsendpunkt der Studie bestehend aus allen Blutungskomplikationen (schwere und nicht-schwere klinisch relevante Blutungen) war in beiden Studienarmen nicht unterschiedlich (14,91 % vs. 14,52 %; 1,03 [0,96–1,11], p = 0,442). Rivaroxaban war jedoch mit einem signifikant niedrigeren Risiko für intrakranielle Blutungen (0,49 % vs. 0,74 %; HR [95%-KI]: 0,67 [0,47–0,94], p = 0,019) sowie für tödliche Blutungskomplikationen (0,24 % vs. 0,48 %, HR [95%-KI]: 0,50 [0,31–0,79], p = 0,003) assoziiert.

Fazit: Die Verträglichkeit von Rivaroxaban war im Rahmen der ROCKET-AF-Studie gut – es wurden keine weiteren substanzspezifischen Nebenwirkungen beschrieben. Somit bietet sich mit Rivaroxaban, das sich mit der 1-mal täglichen Gabe zur Prävention von thromboembolischen Komplikationen bei einem Hochrisikokollektiv als wirksam und sicher erwiesen hat, eine weitere Alternative für die orale Antikoagulation von PatientInnen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern. Auch bei PatientInnen mit einer chronischen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) stellt Rivaroxaban in der reduzierten Dosierung (1 x 15 mg) eine Option dar.

Apixaban (Eliquis®)

Apixaban ist ein weiterer direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften wie Rivaroxaban. Bisher wurden mit dieser Substanz zwei randomisierte multizentrische Studien bei Vorhofflimmern abgeschlossen und publiziert.

AVERROES: In der AVERROES-Studie wurden PatientInnen mit Vorhofflimmern und einem zusätzlichen Risikofaktor (durchschnittlicher CHADS2-Score: 2,1), die für eine Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten nicht geeignet waren (oder weil Patienten oder Ärzte dagegen Einwände hatten), eingeschlossen und mit Apixaban 5 mg 2-mal täglich oder Acetylsalicylsäure 81–324 mg 1-mal täglich behandelt. Die antithrombotische Effektivität und das Nutzen-Risiko-Profil von Apixaban gegenüber Acetylsalicylsäure konnten bereits nach Vorliegen der Zwischenauswertungen überlegen gezeigt werden, so dass die Studie frühzeitig abgebrochen wurde.

Fazit: Diese Studie untermauert nochmals die Notwendigkeit einer oralen Antikoagulation bei PatientInnen mit Vorhofflimmern bei Vorhandensein von zusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen und einer unzureichenden Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure.

ARISTOTLE: Schließlich wurde in der ARISTOTLE-Studie bei PatientInnen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem zusätzlichen Risikofaktor (durchschnittlicher CHADS2-Score: 2,1) geprüft, ob Apixaban – verabreicht in einer Dosierung von 5 mg 2-mal täglich – gegenüber einem Vitamin-K-Antagonisten in einer INR-adjustierten Dosierung eine ausreichende Wirksamkeit und Sicherheit bietet. Sowohl das Risiko für Schlaganfälle und systemische Embolien (HR [95%-KI]: 0,79 [0,66–0,95], p = 0,01) als auch das Risiko für große Blutungskomplikationen (HR [95%-KI]: 0,69 [0,60–0,80], p < 0,001) waren unter Apixaban statistisch signifikant niedriger. In dieser Studie hatte Apixaban auch einen Einfluss auf die Gesamtmortalität der PatientInnen, die in statistischen Analysen signifikant reduziert war (HR [95%-KI]: 0,89 [0,80–0,99], p = 0,047).

Fazit: In Summe liegen auch mit diesem Faktor-Xa-Inhibitor überzeugende Ergebnisse vor. Die Zulassung für die Schlaganfall- bzw. Thromboembolieprophylaxe beim nicht-valvulären Vorhofflimmern wird voraussichtlich für Ende 2012 erwartet.

Weitere orale Antikoagulantien

Derzeit sind noch andere orale Antikoagulantien beim nicht-valvulären Vorhofflimmern in klinischer Testung. Edoxaban (Lixiana®), ein oraler Faktor-Xa-Inhibitor, wird in einer großen multizentrischen Phase-III-Studie untersucht (ENGAGE AF-TIMI 48), deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden: Mit über 20.000 PatientInnen handelt es sich um die größte Outcome-Studie mit einem neuen oralen Antikoagulans zur Thromboembolieprophylaxe beim Vorhofflimmern.

Ungeklärte Fragen und klinischer Einsatz

Vitamin-K-Antagonisten stellen derzeit beim Vorhofflimmern die Standardtherapie zur Prävention thromboembolischer Komplikationen dar. Obwohl mit den neuen oralen Antikoagulantien vielversprechende Daten aus großen randomisierten Studien vorliegen, bestehen bei deren klinischer Anwendung noch gewisse Unsicherheiten bzw. bleiben Fragen offen. Unsicherheiten im klinischen Alltag ergeben sich insbesondere aus der fehlenden Verfügbarkeit eines spezifischen Antidots zur raschen Antagonisierung der blutgerinnungshemmenden Wirkung der Thrombin- bzw. Faktor-Xa-Inhibitoren, aus dem Fehlen eines validierten Labortests zum Monitoring und zur Überprüfung der Qualität der Antikoagulation in bestimmten Situationen (z. B. bei akuten Blutungen, chronischer Niereninsuffizienz, Überwachung der Compliance etc.) sowie aus den fehlenden klinischen Daten zum Management von Blutungen unter neuen oralen Antikoagulantien oder zum perioperativen „Bridging“ (zeitgerechtes Absetzen und Wiederbeginn bei Operationen). Es liegen auch wenige Daten über mögliche Interakt
ionen mit anderen Medikamenten oder bei Vorliegen vieler Komorbiditäten vor.

Es stellen sich nun für die zukünftige Praxis Fragen, welche PatientInnen mit Vorhofflimmern für eine Behandlung mit neuen oralen Antikoagulantien am besten geeignet sind und ob es sinnvoll ist, PatientInnen mit bereits bestehender und gut eingestellter Vitamin-K-Antagonisten-Therapie umzustellen. Diese Fragestellungen werden wohl auch aus dem „ökonomischen Blickwinkel“ betrachtet werden müssen.