Zystische Pankreastumoren als Nebenbefund 


Im Zuge der zunehmenden CT- und MR-Diagnostik sehen wir uns immer häufiger mit dem Zufallsbefund eines zystischen Pankreastumors konfrontiert. Auch im Jahre 2012 wirft ein solcher Befund viele Fragen auf und verlangt uns die schwierige Einschätzung ab, welche Bedeutung dies für den Patienten hat, welche weiterführende Diagnostik sinnvoll ist und, letztendlich, ob eine Operation durchgeführt werden muss. Die folgenden Zeilen sollten die Basis für eine kritische Beurteilung sowohl des eigenen Managements wie auch der publizierten Empfehlungen liefern.



Differenzialdiagnose: Aus einigen CT- und MR-Studien wird abgeleitet, dass mindestens 2–3 % der Bevölkerung einen zystischen Pankreastumor (ZPT) aufweisen und dass eine enge Korrelation mit dem Alter vorliegt. Unter 40-Jährige sind demnach nur selten betroffen, wogegen in der Gruppe der über 80-Jährigen in über 10 % der Fälle ein ZPT zu sehen ist. Die Differenzialdiagnose umfasst eine ganze Anzahl von Entitäten, welche zusammen genommen die komplette Bandbreite von benignen Neoplasien bis hin zu Vorläuferläsionen des hochmalignen duktalen Pankreaskarzinoms abdecken (Tab.). Erschwerend kommt hinzu, dass nicht nur die Malignomgefahr der ZPT zu beachten ist, sondern auch die chirurgische Therapie für den Patienten eine erhebliche Morbidität und – insbesondere für den älteren oder mit Komorbiditäten belasteten Patienten – eine nicht zu vernachlässigende Mortalität aufweist. Da die meisten zufällig entdeckten ZPT keine Beschwerden machen und nicht schon deshalb einer Behandlung bedürfen, ist es für das weitere klinische Management essenziell, diese ZPT einer exakten Entität und Dignität zuordnen zu können und deren natürlichen Verlauf zu kennen.

Unsicherheit in der Diagnosestellung

Und hier beginnt schon das Dilemma, da es leider selbst in ausgewiesenen Pankreaszentren nachweislich nicht gelingt, alle ZPT einer bestimmten Diagnose oder zumindest den benignen serösen oder den potenziell malignen muzinösen Läsionen sicher zuordnen zu können. Und dabei wird die überwiegende Mehrzahl der klinisch apparenten ZPT von wenigen Entitäten gestellt, was die Differenzialdiagnose erleichtern sollte. Aus zahlreichen operativen und wenigen autoptischen Serien wird abgeleitet, dass der Großteil der ZPT von den benignen Pankreaspseudozysten (PPZ) sowie von den serös-zystischen Neoplasien (SCN), den muzinös-zystischen Neoplasien (MCN), von den außerordentlich spannenden intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien (IPMN) sowie den soliden pseudopapillären Neoplasien (SPN) gestellt wird.
Die Unsicherheit in der Diagnosestellung betrifft aber nicht alle Entitäten gleichermaßen. PPZ sollten mit einer exakten Anamnese (zurückliegende Pankreatitis?) und bei bildgebend weiteren Zeichen einer chronischen Pankreatitis ausreichend sicher erkannt werden können. Allerdings muss man beachten, dass insbesondere IPMN und gelegentlich andere ZPT Pankreatitiden verursachen können (Gangobstruktion) und somit der „Z. n. Pankreatitis“ nicht zwangsläufig die ZPT zur PPZ macht.
Die Hauptast-IPMN (md-IPMN; md = „main duct“) sind bildgebend relativ sicher zu diagnostizieren. Sie präsentieren sich im Gegensatz zu den übrigen ZPT durch einen dilatierten Pankreashauptgang mit intraduktal wachsenden papillären Tumoren. Sie weisen insbesondere beim intestinalen Subtyp eine ausgeprägte Schleimproduktion auf, welche in einem Teil der Fälle zur so genannten Fischmaul-Papille führt.
Die Seitenast-IPMN (bd-IPMN; bd = „branch duct“), die MCN sowie manche SCN werden aufgrund variabler, sich überlappender makroskopischer Erscheinungsformen dagegen häufiger nicht richtig erkannt.
Hier ist der Stellenwert der Magnetresonanzcholangiopankreatikografie (MRCP) und auch der EUS/ERCP (endoskopischer Ultraschall/endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie) hervorzuheben, da mit dem Nachweis einer Verbindung der Zyste mit dem Pankreasgang eine IPMN sicher von anderen zystischen Neoplasien abgegrenzt werden kann.
Nicht selten (ca. 20 %) wird eine IPMN präoperativ aber als bd-IPMN beschrieben und postoperativ stellt sich zudem ein Befall des Hauptganges heraus. Diese präoperative Fehldiagnose führt zu einer beträchtlichen Unterschätzung solcher IPMN. Diese so genannten „mixed duct“ IPMN weisen, ähnlich wie die md-IPMN, ein im Vergleich zur bd-IPMN deutlich höheres Malignitätsrisiko auf.


Unsichere Bildgebung: Da die Bildgebung bei nicht wenigen ZPT keine sichere Diagnose erlaubt, müssen andere Unterscheidungsmerkmale herangezogen werden.
Ganz wichtig ist es, die Patientendaten wie Geschlecht und Alter zusammen mit der Lokalisation des ZPT im Pankreas zu beachten. Die operativen Serien haben hier sehr nützliche Erkenntnisse geliefert. Als Beispiel sei genannt, dass die MCN praktisch nur bei Frauen vorkommen und meist unifokal im linksseitigen Pankreas liegen. Eine unklare ZPT im Pankreaskopf bei einem Mann ist somit fast sicher keine MCN.
Die endosonografische Feinnadelaspiration (EUS-FNA) kann weitere wichtige Zusatzinformationen liefern. Die eigentliche Zytologie ist aber nur selten in der Lage, den ZPT einer gewissen Entität zuzuordnen.

Kritische CEA-Bestimmung: Informativer ist hier die Bestimmung der Amylase und des carcinoembryonalen Antigens (CEA) aus der Zystenflüssigkeit. Eine Arbeit aus 2004 (Brugge et al.) hat ergeben, dass die wichtige Unterscheidung von muzinösen (IPMN und MCN) und nicht-muzinösen ZPT mit dem CEA (Cutoff 192 ng/ml) sicherer möglich war als mit Bildgebung oder Zytologie. Es sei aber ausdrücklich davor gewarnt, die CEA-Bestimmung unkritisch zu sehen und insbesondere dem besagten Cutoff-Wert blind zu folgen. Ohne hier in die Tiefe gehen zu können, sei nur erwähnt, dass die CEA-Bestimmung aus der Zystenflüssigkeit bei keinem der zur Verfügung stehenden Testverfahren validiert ist oder dass die Übertragbarkeit der Ergebnisse/Cutoffs bei den unterschiedlichen Assays untersucht wurde. Darüber hinaus liegen mittlerweile Daten vor, welche eine deutlich größere Überlappung der CEA-Werte bei muzinösen und nicht-muzinösen Läsionen gezeigt haben. Trotz dieser Unsicherheiten scheint es dennoch der Fall zu sein, dass sehr tiefe CEA-Werte (< 5 ng/ml) eine muzinöse Läsion weitgehend ausschließen und eine wichtige Zusatzinformation sein können. Es ist zu hoffen, dass insbesondere molekularbiochemische Analysen eine bessere Differenzialdiagnose erlauben. Zum jetzigen Zeitpunkt sind die in hochspezialisierten Labors gewonnenen, vielversprechenden Ergebnisse leider noch nicht in die klinische Praxis übertragbar.

Operation oder Überwachung?

Wenn es uns gelingt, den vorliegenden ZPT sicher einer Entität zuzuordnen, so können wir bei einigen Entitäten recht gut abwägen, ob eine Operation beim Patienten indiziert ist. Bei den benignen PPZ und den fast immer beni­gnen SCN ist das Procedere in erster Linie symptomorientiert, da keine maligne Transformation zu befürchten ist. Bei den md-IPMN und „Mixed duct“-IPMN ist in den operativen Serien eine derart hohe Malignomrate (57 bis 92 %) gefunden worden, dass bei operablem Patienten grundsätzlich eine Operation empfohlen wird. Bei den SPN und MCN wird bei fehlenden Kontraindikationen ebenfalls empfohlen zu operieren.
Schwierig wird es bei den bd-IPMN. Die Malignitätsrate bei den bd-IPMN variierte in den operativen Serien zwischen 6–46 %. Ein Selektions-Bias kann vermutet werden, da viele nicht-operierte ZPT wahrscheinlich kleine bd-IPMN sind und diese sich, so glaubt man, oft benigne verhalten. Ein zentrales Problem ist, dass man den natürlichen Verlauf der potenziell malignen ZPT und insbesondere der bd-IPMN nicht kennt. Haben wirklich alle bd-IPMN ein vergleichbares Risiko? Wie ist der Zeitablauf dieser Entwicklung und wo stehen wir bei einem gefundenen bd-IPMN gerade?
Die viel zitierten und weiterhin angewandten Sendai-Kriterien sollen uns helfen, diejenigen bd-IPMN herauszufiltern, welche bereits ein erhebliches Malignitätsrisiko aufweisen und operiert werden sollten und von denen abzugrenzen, die überwacht werden können. Die Sendai-Kriterien stammen aus dem Jahre 2004 (publiziert 2006), also aus der Zeit, in der die IPMN gerade mal 8 Jahre als Entität definiert waren (WHO 1996). Weitere 8 Jahre später im Jahre 2012 haben wir trotz intensiver insbesondere histopathologischer Forschung zwar viele neue Erkenntnisse über die „Familie“ der IPMN gewonnen, aber dennoch keine neuen, allgemein anerkannten Kriterien für das klinische Management definieren können. Nach den Sendai-Kriterien sollten bd-IPMN reseziert werden, wenn sie symptomatisch oder größer > 3 cm sind, Noduli aufweisen, der Pankreashauptgang erweitert ist oder ein pathologischer Zytologiebefund vorliegt.

Die einzelnen Kriterien unter der Lupe

Das Vorhandensein von Symptomen ist in vielen retrospektiven Studien als Risikofaktor für eine bereits eingetretene maligne Transformation beschrieben worden. Die Symptome wurden, wenn überhaupt, recht unterschiedlich definiert. Wenn wir uns den klinischen Alltag vergegenwärtigen, ist es nicht immer offensichtlich, ob unspezifische Oberbauchbeschwerden dem ZPT zugeschrieben werden können.


Die Größe wäre hier ein sehr attraktiver Parameter, da sie vergleichsweise leicht zu ermitteln ist. Die Grenze von 3 cm begründete sich damit, dass sich in den früheren operativen Studien nur sehr wenige maligne asymptomatische bd-IPMN 3 cm fanden. Mittlerweile stellen Ergebnisse anderer Studien mit dem gleichen Design diese Größenabhängigkeit in Frage. Deutlich kleinere bd-IPMN waren hier vergleichbar häufig maligne wie die mit dem Cutoff > 3 cm.

Noduläre Veränderungen der Zystenwand haben sich in fast allen operativen Serien als unabhängiger Risikofaktor erwiesen. Allerdings gibt es auch hier Studien, die eine erhebliche Malignomrate bei bd-IPMN ohne Noduli in der präoperativen Bildgebung gezeigt haben. Müssen wir nun auch alle kleinen bd-IPMN ohne Noduli operieren? Die Antwort liegt hier möglicherweise im Detail. Der Begriff Nodulus, unisono gebraucht, ist nicht eindeutig und insbesondere in den besagten retrospektiven Studien vergleichbar definiert. Zum einen werden noduläre Veränderungen der Zystenwand ab einer unterschiedlichen Größe von 3–10 mm als Noduli bezeichnet. Zum anderen, was noch viel schwerer wiegt, eine ganz unterschiedliche Bildgebung benutzt. Eine CT ist nicht gleich CT – oder eine MR, geschweige denn eine EUS mit der sicherlich besten Ortsauflösung. Leider gibt es praktisch keine Untersuchungen, welche die besagten bildgebenden Modalitäten an der histologisch verifizierten Diagnose messen.
Als illustratives Beispiel für diese Problematik soll eine retrospektive Studie einer renommierten Arbeitsgruppe aus Boston genannt werden, welche in einer Subgruppenanalyse die Noduli-Befunde verglich, wenn CT/MR und EUS präoperativ durchgeführt worden waren: Im CT oder MR waren bei 12 Patienten Noduli beschrieben. Die EUS bestätigte all diese Befunde und fand darüber hinaus bei weiteren 8 Patienten Noduli. Leider geht aus dieser Studie nicht hervor, welche dieser Läsionen letztendlich maligne waren.

Die Dilatation des Pankreashauptganges ist als weiterer Risikofaktor benannt. Ein solcher Befund birgt die Gefahr einer Hauptastbeteiligung der IPMN, also einer „Mixed duct“-IPMN. Dies erklärt wahrscheinlich das höhere Risiko und es sollte falls möglich operiert werden.


Die Zytologie, so begrenzt ihre Aussage in der Entitätsbeurteilung auch ist, liefert bei Nachweis von malignen Zellen einen hochspezifischen Malignitätshinweis. Die Sensitivität ist allerdings gering.

Sendai-Kriterien: Die kritische Beurteilung der Daten aller operativen Studien hat zusammengefasst also mittlerweile mehr Unsicherheit als Bestätigung der Sendai-Kriterien ergeben.
Die Studien, welche die nicht-operierten, also in situ belassenen bd-IPMN verfolgten, suggerieren die Sicherheit der Sendai-Kriterien. In diesen Studien mussten im Follow-up aus unterschiedlichen Gründen einige bd-IPMN operiert werden und diese zeigten dann relativ selten eine maligne Transformation. Diese oft als Langzeit-Studien bezeichneten Serien sind aber fast ausnahmslos retrospektiv und weisen im Schnitt ein Überwachungszeitraum von ca. 4 Jahren auf. Da indirekte Hinweise auf eine langsame maligne Transformation der IPMN (mehrere Jahre) vorliegen, ist dieser Zeitraum möglicherweise zu kurz. Insbesondere auch deshalb, da eine maligne Transformation in der Bildgebung nicht sicher detektierbar ist und manch vermeintlich benign gebliebene bd-IPMN möglicherweise bereits unentdeckt malign transformierte. Diese Studien machen die Sendai-Kriterien also ebenfalls nicht wirklich sicher.
So erstaunt es, dass auch rezente Publikationen zum Management der bd-IPMN die Anwendung der Sendai-Kriterien unterstützen. Liegt es daran, dass es zum jetzigen Zeitpunkt gar nicht möglich ist, andere sichere Entscheidungskriterien für das Management der bd-IPMN aufzustellen?
Aufgrund der Unsicherheit und Gefahr, eine bereits maligne bd-IPMN nach den Sendai-Kriterien als benign einzustufen, sind einzelne chirurgische Pankreaszentren nachvollziehbar wieder dazu übergegangen, insbesondere bei jüngeren und fitten Patienten auch kleine (bis 1–1,5 cm) bd-IPMN wieder (teils lokal) zu operieren.
Wenn dies zur allgemeingültigen Empfehlung würde, wie viele Patienten würden dann unnötig einer nicht ungefährlichen Operation mit beträchtlicher Morbidität ausgesetzt? Versterben am Ende gar mehr Patienten an der Operation, als wir Patienten dadurch retten? Vergessen wir dabei nicht das multifokale Vorkommen der bd-IPMN und nicht das bei bd-IPMN-Patienten scheinbar vorliegende erhöhte Risiko, an anderer Stelle im Pankreas ein duktales Pankreas-Ca oder ein extrapankreatisches Karzinom, insbesondere im Gastrointestinaltrakt zu entwickeln. Ganz egal ob man sich für die Operation oder dagegen entscheidet, so sollten beim Patienten mit bd-IPMN das gesamte Pankreas untersucht und überwacht und sonstige Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden.


Kontrollen: Die Empfehlungen zur Surveillance der ZPT sind bei den unterschiedlichen Entitäten nicht immer evidenzbasiert. Sicher benigne ZPT wie PPZ und SCN brauchen nicht zwingend bildgebend kontrolliert werden, solange sie keine Symptome verursachen. Bei resezierten nicht-invasiven MCN bedarf es ebenfalls keiner weiteren Überwachung des Restpankreas.
Belassene bd-IPMN oder sonst unsicher klassifizierte ZPT sollten auf allen Fälle überwacht werden, natürlich vorausgesetzt, dass der Patient operabel ist und noch eine entsprechende Lebenserwartung aufweist.
Die Empfehlungen, wie häufig ZPT kontrolliert werden sollten, stützen sich auf die Sendai-Guidelines. Hier wird je nach Größe ein Kontrollintervall von 3-6 bis 12 Monate vorgeschlagen. Im Verlauf soll das Intervall ggf. verlängert werden können. Welche Bildgebung zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden sollte, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht fundiert beantwortet werden. Kosten, Strahlenexposition, Verfügbarkeit, Invasivität und vor allem die Sicherheit, suspekte Veränderungen auch rechtzeitig zu bemerken, sind hier zu thematisieren. Da noduläre Veränderungen möglicherweise den wichtigsten Malignomhinweis liefern, ist eine Bildgebung mit exzellenter Ortsauflösung wünschenswert. Die EUS ist hier gegenüber der CT/MR im Vorteil und bietet auch die Möglichkeit einer Feinnadelbiopsie (FNA). Eine regelmäßige FNA ist aber aktuell aufgrund der limitierten Sensitivität für eine maligne Transformation nicht zu empfehlen. Auf alle Fälle sollte aber das gesamte Pankreas überwacht werden. Andere Modalitäten wie die PET haben trotz interessanter Ergebnisse kleinerer Studien zum jetzigen Zeitpunkt keinen festen Stellenwert.


Konklusion: Das Management von zufällig entdeckten, asymptomatischen ZPT basiert ganz zentral auf einer zuverlässigen Entitätszuteilung. Dies bedarf nicht selten mehrerer diagnostischer Modalitäten. Diese sollten idealerweise im Rahmen einer interdisziplinären Konferenz von Endoskopikern, Radiologen und Chirurgen beurteilt werden, welche die Charakteristika der unterschiedlichen ZPT und auch die Limitationen und Tücken der präoperativen Diagnostik kennen. Diese solide Basis lässt es zu, die Patienten bestmöglich aufzuklären und oft eine klare Therapieempfehlung geben zu können. Bei unklaren ZPT oder bd-IPMN ist ein Abwägen der Gefahr der Läsion an sich und der Operation schwieriger. Die Empfehlungen hierzu sind in Diskussion. Es müssen nicht nur die jeweilige ZPT, sondern auch das Alter des Patienten, die Komorbiditäten und der notwendige chirurgische Eingriff (Whipple-OP, Linksresektion, lokale Resektion?) berücksichtigt werden. Auch die Unsicherheit und Angst des Patienten, die mit einer ggf. langjährigen Überwachung verbunden ist, sollte nicht unterschätzt werden.
Für die Zukunft ist zu hoffen, dass uns die hier nicht näher diskutierten, vielversprechenden immunzytologischen, biochemischen und molekularbiologischen Ansätze per EUS-FNA das Malignitätspotential dieser ZPT zuverlässiger bestimmen lassen werden. Möglicherweise findet auch das therapeutische Armamentarium mit den in Erprobung befindlichen lokalablativen Verfahren eine interessante Erweiterung. Von entscheidender Bedeutung wird es aber sein, dass wir den natürlichen Verlauf und die Tumorbiologie insbesondere der bd-IPMN besser verstehen lernen und damit unnötige Operationen verhindern, aber auch Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms nicht verpassen und rechtzeitig entfernen.